如意金黄散药物成分体外抗炎抑菌作用的研究进展*

姚美竹，徐 强，张朝晖**

(1.天津中医药大学，天津 301617；2.天津中医药大学第二附属医院 中医外科，天津 300150)

发生在肌肤浅表部位、范围较小的急性化脓性感染在临床中较为常见，属于中医外科“疖”、“痈”的范畴。这个病大部分都是由白色葡萄球菌或金黄葡萄球菌等化脓性细菌侵入人体毛囊或皮脂腺引起的，常扩展至皮下组织，造成局限性组织坏死，甚则引起全身化脓性感染，同时容易对抗生素产生耐药性。然而，中草药不仅可以控制感染早期的炎性反应及抑制细菌的增长，与抗生素联合应用更可以缩短创面的治疗时间。与常用的抗菌药物、消炎药物内服及局部外用等治疗方法相比，中药外用药的优势在于其具有多种活性作用，如抗炎活性、抗菌活性、细胞刺激、促进创面愈合等。其中外用中成药制剂如意金黄散的开发和应用，为此提供了一种新的治疗思路。现就中成药如意金黄散药物成分体外抗炎抑菌作用的研究进展进行综述。

1 组成、配伍及功用

如意金黄散别称金黄如意散、金黄散，首次出现在陈实功的《外科正宗》，此方后记载于清代《医宗金鉴·外科心法要诀》，主要由天花粉、大黄、姜黄、苍术、白芷、黄柏、陈皮、厚朴、甘草、生天南星等十味草药组成，将上述药材晒干后切成碎末，并研磨至细末粉状即而成散，因其方中大多数药的色泽均为金黄色，故称金黄散。本方具有清热除湿、散结化痰、消肿止痛的功效。而《外科精义》卷下亦有如意金黄散记载，药物较前除大黄、黄芩、黄柏、黄连外，另加黄芪、甘草、龙脑、郁金等药物，二者虽药物组成有所差异，但临床均用于红、肿、热、痛的阳证疮疡、丹毒流注、跌打损伤等证，是中医药物外治法中箍围药的代表方，具有清热解毒、消肿散结、行气止痛的功效。本方大黄、黄柏为君药，利用其苦寒之性清热解毒；厚朴、天南星、陈皮燥湿化痰行气，为臣药；姜黄破血行气，为佐药；天花粉、甘草、白芷为使，清热消肿，调和诸药。用时根据局部阴阳辨证以香油、茶、葱汁及酒调敷于患处，可起到箍集围聚、收束疮毒的作用。此药对肿疡初期且病情较轻的患者可使肿疡消散，如果此时毒气已经凝聚，便可使疮面面积缩小，使其局限在一定的范围内，早日达到成脓和破溃的效果，如果在破溃后，余肿还没有削减，也可以用它来消肿，使邪外出。

2 药理研究

研究发现，如意金黄散中含有多种化学成分，比如多糖类、皂苷、酶类、淀粉、生物碱、挥发油、蒽醌衍生物、氨基酸等，具有抗炎、抑菌、抗肿瘤、调节免疫功能、降低血糖、消肿、止痛等药理作用[1]。其主要活性成分是姜黄中的姜黄素，大黄中游离的大黄酸、大黄酚、大黄素、大黄素甲醚、芦荟大黄素以及厚朴中的厚朴酚等。西医认为，如意金黄散具有增强巨噬细胞吞噬的功能，能够加快淋巴细胞转化，迅速提高血清中溶菌酶的含量，降低毛细血管通透性，加快血液流速，达到清除入侵机体微生物的作用，从而控制感染和炎症。研究表明，如意金黄散在一定浓度下可抑制金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌和溶血性链球菌，其敏感性从小到大的顺序依次为:绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌。张远哲等[2]通过疮疡大鼠局部皮肤实验发现金黄散其清热解毒的功效机制与干扰素INF-γ的表达有关。同时发现如意金黄散的抗炎作用可能与调控肿瘤坏死因子TNF-α等炎性介质的表达和释放有关，使其消肿止痛的作用机制得到实现[3]。现就如意金黄散中主要药物的药理作用及其抗炎抑菌机制进行阐述。

2.1 大 黄

大黄首次出现在《神农本草经》中，别称川军、肤如等，质地坚实，气味清香，味苦而微涩，性苦寒，归脾、胃、大肠、肝、心包经，具有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经、破痰实、降湿浊等功效。临床多用于治疗积滞便秘，如大承气汤、麻子仁丸；血热吐衄，目赤咽痛诸症，如泻心汤；热毒壅盛，疮疡、烧烫伤等，如大黄牡丹汤；瘀血肿痛，跌打损伤，如复元活血汤；湿热型痢疾、淋症、黄疸，如茵陈蒿汤；宿痰壅塞，喘逆不得卧，精神失常等，如礞石滚痰丸。在《日华子本草》中，称大黄为：“敷一切疮疖痈毒。”《本草纲目》称其：主治“诸火疮”。盛洁静[4]等实验表明，大黄炮制前后均有抗菌活性。大黄主要化学成分有蒽醌、芪、单宁、多糖等。这些成分具有抗炎、抑菌、调节胃肠功能、抗癌细胞、护肝、保护心脑血管等广泛的药理作用。从大黄中可分离出多种化合物，包括蒽醌类化合物及其苷类化合物、二苯乙烯类化合物、丁基苯乙烯类化合物、铬酮类化合物、单宁类化合物及糖类化合物等[5]。其中蒽醌是大黄的主要药效学成分，也是其主要特征成分[6]。从大黄中分离鉴定出30多种蒽醌类化合物[7]，分为游离型和组合型。大黄酸、大黄素、芦荟大黄素、异大黄素、大黄酚、琥珀酸等存在于游离型蒽醌中。其中大黄素具抗微生物[8]、抗氧化[9]、抗炎[10]等作用。芦荟大黄素是大黄的另一重要活性成分，其化学名称为1，8-二羟基-3-羟甲基蒽醌[11]，研究发现其具有强烈的抗菌[12]、抗氧化性[13]、抗肿瘤[14]等活性。备受关注的原因主要是它还具有抗病毒、调节免疫、护肝、通便、保护心血管等多种作用[15]。蒽醌苷具有抗氧化、抗癌、抗炎、通便等多种生物特性，其中通便活性最强。

大黄的抗炎抑菌作用，主要应用于各种原因引起的炎症中。实验表明,大黄可缓解大鼠小鼠的耳肿胀和足肿胀程度，减少气囊滑膜炎渗出液中的总蛋白和LTB4[16]。目前，大黄酸、大黄素和芦荟大黄素等单体成分是大黄抗炎抑菌机制的研究焦点。由于大黄素脂质纳米微泡的干预作用，p-P 38、p-ERK、p-JNK的蛋白表达和TNF-α，IL-1β，IL-6等炎症细胞因子的释放水平明显降低[17]。大黄酸亦可降低II型糖尿病所引起的炎症因子水平[18]。亦有研究发现[19]，大黄的生物活性成分也包括芦荟大黄素，其主要表现在通过抑制NF-KB，MAPK和PI 3 K途径来降低LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞中促炎细胞因子的产生而发挥抗炎作用。

现已证实，大黄的蒽醌衍生物对几种体外实验细菌菌株均具有显著的抗菌活性[20～21]。尤其是对金黄色葡萄球菌敏感。刘明[22]研究了大黄素在体外和体内对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的作用及其机制，发现大黄素可以破坏MRSA的细胞真皮和细胞膜结构，同时研究发现，大黄能够通过改变膜的通透性，抑制蛋白质的合成和呼吸代谢来发挥抑菌作用[23]。

2.2 白 芷

白芷首次出现在《神农本草经》，别称麻母，药性辛温，归肺、胃、大肠经，具有解表散寒、祛风止痛、通鼻窍、燥湿止带、消肿排脓等功效。其可解三经风热之燥痒，除阳明头目之昏痛，调血崩血闭之大症，住鼻衄鼻渊之细疴。痔漏疮痈最宜，瘰疬疥癣亦医。疗心腹之血刺，除眉棱之骨痛，并医刀斧金疮之伤，砒霜蛇咬之灾。《本草求真》中提到，白芷取其辛温之性，通窍行表，是胃经祛风散湿的主药……风湿热三者蕴结于皮肤，乃发疮疡且燥痒，而白芷性温，可祛腠理之风邪，消疮疡之脓肿，散上行之湿火。香豆素类和挥发性成分为白芷的主要化学成分。白芷香豆素具有多种药理活性，如抑菌、抗癌、抗氧化、抗病毒等。王春梅等[24]研究证实了白芷香豆素(Coumarinof angelicae dahuri-cae，CAD)为白芷的有效成分，且具有明显的抗炎作用。而白芷根中亦含有多种化学成分，其中最为重要的是呋喃香豆素，另外还包括异欧前胡素、氧化前胡素、欧前胡素等。研究发现，呋喃香豆素在脂多糖刺激的巨噬细胞中具有抗炎抑菌作用[25]。亦有研究表明，白芷中对金黄色葡萄球菌有明显抗菌活性的成分为其提取物AR[26]。此外，AR降低了脂多糖刺激的THP-1细胞释放的TNF-α的表达。欧前胡素是AR中的另一种活性化合物，其抗氧化作用通过减少NADPH氧化酶和抑制MAPK途径来保护肾脏损伤。

2.3 姜 黄

姜黄首次出现在《新修本草》，别称宝鼎香，其性辛苦温，归肝、脾经，具有破血行气止痛、散瘀化痰消肿等功效。主要用于治疗胸痹心痛、癥瘕结聚、痛经经闭等症。《本草正义》认为，姜黄取其辛温之性，可消瘀血、降气逆，除风热，消痈肿，功力均烈于郁金，其可入营，故可消除痈疡之坚肿，为疡科普通敷药之如意金黄散用之。酚类和萜类为姜黄中的主要化学成分，其次，还包括少量的甾醇类和生物碱。到目前为止，已经从此物中提取出超过235种化合物，其中主要化学成分为姜黄素类化合物和挥发油。

姜黄提取物对革兰氏阴性菌(大肠杆菌和铜绿假单胞菌)以及革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、肠球菌、枯草芽孢杆菌)均具有广谱的抗菌活性[27]。主要是由于姜黄素可结合到细菌鞭毛，从而促使其破裂，由此降低了其活力。Huang等[28]研究发现，姜黄素能上调巨噬细胞中蛋白激酶C(PKC)、几丁质合成酶-1和几丁质合成酶-3的转录，促进炎性细胞因子的分泌。Bai等[29]研究表明，姜黄素通过诱导半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶3依赖的细胞凋亡和通过抑制NF-kB激活自噬而防止人巨噬细胞中的结核分枝杆菌感染；姜黄素通过上调RecA蛋白的表达诱导大肠杆菌凋亡，在最低抑菌浓度下，用姜黄素处理的大肠杆菌表现出不同的凋亡标记，如ROS积聚、膜去极化和Ca2+内流[30]；姜黄素作为对黄曲霉的光动力学抗菌化疗的光敏剂表现出抗菌作用[31]。

2.4 厚 朴

厚朴首次出现在《神农本草经》，别称重皮，其性苦辛，归脾、胃、肺、大肠经。具有健脾和胃、燥湿消痰、下气除满、除烦止呕等功效。临床中主要治疗湿阻中焦，腹部胀满，热结便秘，痰饮阻肺等症。其可破宿血而化水谷，导宿食而开水结，定霍乱而止喘咳，除反胃而疗吐酸。解风热之头痛，祛膨满之腹痛。能泄五脏诸气，兼安胎产诸病。厚朴的化学成分主要有木脂素类、挥发油类、生物碱类。以厚朴酚与和厚朴酚为主的酚类活性成分占其主要化学成分的5 %[32]，除此之外，还含有四氢厚朴酚、异厚朴酚、龙脑基厚朴酚等。现代药理研究发现，厚朴煎剂对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌均具有广谱的抑菌作用，最常见的是：金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、志贺氏、施氏痢疾杆菌及白色念珠菌。此外，还具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化等作用[33]。

实验发现，厚朴不同极性溶剂提取液均对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、大肠杆菌以及沙门氏菌表现出一定的抑菌活性[34]。研究表明，厚朴酚与和厚朴酚为厚朴中的主要活性成分，其有广谱的抗菌活性，对真菌、革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌均有抑制作用，且大多是通过改变细菌细胞膜的通透性发挥作用。刘丹等[35]研究发现，幽门螺杆菌可被高浓度(0.75 g/L)和厚朴酚抑制，而在远低于最低抑菌浓度(0.33 g/L)时，可有效抑制空泡毒素A的形成和分泌；李婷[36]研究发现，厚朴酚可明显降低变形链球菌生物膜的生长活性，使膜内活菌比例明显下降，并且能抑制其致龋毒力因子ffh、gtfD、pdp等基因片段的mRNA的转录表达，从而导致生物膜结构受到破坏。

2.5 苍 术

苍术首次出现在《神农本草经》，别称马蓟，其性辛苦温，归脾、胃、肝经。具有燥湿健脾、祛风湿、散寒解表等功效。临床中主要用于治疗湿阻中焦、风湿痹证。其中倍半萜及其苷类、烯炔类、三萜和甾体类、芳香苷类、苍术醇类等是苍术中的主要化学成分，现代药理活性研究表明，苍术可抑制胃酸分泌，促进肠胃运动，抗炎抑菌，降血糖，保护心血管等。其中苍术的重要活性成分可能是烯内酯、苍术酮、茅术醇、β-桉叶醇、苍术多糖[37]，至今还未有研究明确表明。

实验表明，苍术的抗炎作用主要是因为其含有挥发油，而挥发油抗炎机制与抑制组织中的前列腺素E2(PGE2)生成有关[38]。常温保存下，苍术挥发油抗炎作用与保存时间呈正相关。苍术萃取物的多梯度体外抑菌实验结果显示，苍术对15种真菌有不同程度的抑制作用，对铜绿假单胞菌R质粒体内外均有消除作用，体内消除要强于体外。Junichi Kitajima等[39～40]从苍术中分离出一系列烯炔及其苷类化合物，并对化合物(43～84)的化学结构进行了分析，研究发现化合物(68)具有抗MRSA的生物活性[41]。此外，化合物(47，58，72～75，78，79，83～84)亦有抗埃希氏大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、白色念珠菌活性的作用[42]。

2.6 黄 柏

黄柏为芸香科植物黄树皮的干燥树皮，别称侧柏，性苦寒，归肾、膀胱、大肠经。具有燥湿清热、解毒泻火、去腐消肿的功效。其可祛腰脚之痿痹，除骨蒸之劳热，理黄疸之腹满，住痢疾之血下。《神农本草经》称其：“主五脏肠胃中结热，黄疸，肠痔；止泄利，女子漏下赤白，阴伤蚀疮。”黄酮类和生物碱类为黄柏的主要化学成分，其主要有效成分则是生物碱，且含量最高。其中，生物碱类含有小檗碱、掌叶防己碱、木兰花碱、黄柏碱、药根碱，及内酯、甾醇、黏液质等[43]。除此之外，黄柏中还含有黄柏酮、黄柏内酯、青荧光酸等多种成分[44]，均可抑制痢疾杆菌、伤寒杆菌、结核杆菌、溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌等致病菌，且对某些皮肤真菌、乙肝表面抗原、钩端螺旋体也有抑制作用。所含药根碱具有免疫调节、抗炎、抗菌、抗癌、降压、抗心律失常、抗氧化、抗胃溃疡等多种综合治疗作用[45]。

在抗菌作用方面，研究表明黄柏水提物和乙醇提物均有一定的抑菌作用。此外，由于细菌自身的敏感性不同，革兰氏阴性菌受黄柏提取物的抑制作用略低于革兰氏阳性菌，而最敏感的细菌是化脓性链球菌[46]。黄柏提取物可显著下调耐多药铜绿假单胞菌菌株中阿米卡星和庆大霉素的最低抑菌浓度[47]。陈蕾等[48]实验表明黄柏对大多数革兰氏阳性菌，如金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、甲型链球菌、乙型链球菌、变形杆菌，均有明显的抑菌作用，且证明，黄柏的抗菌原理与其对细菌呼吸及RNA合成的强烈抑制有关。

3 结 语

如意金黄散作为常用的中药外用制剂，其疗效独特，操作简便，亦可减轻患者口服汤剂的痛苦，因此得到广大患者认可。其作为消肿溃脓重要方剂，在外科感染性疾病治疗过程中发挥了重要作用，尤其在减少局部抗生素应用方面作用巨大，对于减少细菌耐药性的发生具有重要意义，值得进一步发掘和利用。