高度疑似Lynch综合征1例报告

袁俊华

山东第一医科大学附属省立医院老年消化科，济南250021

患者女性，63 岁，因“结肠多发息肉电切术后1年余”于2020 年6 月入我院老年消化科。入院后行肠镜检查示：结肠癌术后、结肠息肉内镜下黏膜切除（EMR）术后、结肠多发息肉电切术后、结肠炎。肠镜病理示：（吻合口对侧）管状腺瘤，低级别，部分伴高级别上皮内瘤变，取材表浅，未见深层组织浸润。入院诊断：结肠多发息肉电切术后、升结肠癌切除术后、乙状结肠癌术后、子宫内膜癌术后。

既往史：患者于2001 年曾在外院因升结肠癌行右半结肠根治术，术后病理示中分化黏液腺癌。2009 年曾在外院因子宫内膜癌行子宫加双侧附件切除术，术后病理示子宫中—低分化宫内膜样腺癌。2017 年曾在我院因乙状结肠腺癌（距肛门16 cm 结肠）行腹腔粘连松解+乙状结肠癌根治术，术后病理示（直肠）溃疡型中分化腺癌，切面积5.0 cm×0.9 cm，侵及浆膜，上切线、下切线未查见癌，肠周淋巴结（16 枚）未查见癌；免疫组化示Desmin（+）（肌层）、减数分裂后分离2（PMS2）（+）、MutS 同源物2（MSH2）（–）、MutS 同源物6（MSH6）（+）（散在）、MutL 同源物1（MLH1）（+），免疫组化结果显示MSH2表达缺陷，提示可能为Lynch 综合征相关直肠癌，建议行MSI 检测及基因检测进一步明确并行遗传咨询；2018、2019 年分别在我院行结肠多发息肉电切术。

治疗经过：入院后，在肠镜下行结肠早癌内镜下黏膜剥离（ESD）术。术后病理示：（吻合口对侧）黏膜早期腺癌，侵及黏膜下层（面积0.50 cm×0.15 cm，浸润黏膜肌下方≤1 mm），边切缘及底切缘均未查见肿瘤；未见明确脉管侵犯；免疫组化示：癌胚抗原（CEA）（+），角蛋白（CK）（AE1/AE3）（+），人类表皮生长因子受体-2（Her2）（2+），平滑肌肌动蛋白（SMA）（+），Desmin（+），D2-40（–），CD31（–），Ki-67（约20%）；错配修复基因：MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+）；微卫星不稳定（MSI）免疫组化提示存在MSI。

家族史及家系分析：患者父亲因食管癌去世，二叔因胃癌去世，三叔因结肠癌去世，5 个姑姑未发现肿瘤。患者二姐于1997年发现子宫内膜癌、2005年发现横结肠癌、2013 年发现胃癌，2017 年在澳大利亚行基因诊断为Lynch 综合征。患者大姐、大哥体健，大姐家1子1女均体健；大哥家女儿体健；二姐家女儿和患者女儿均已做基因检测，结果为阴性。

根据阿姆斯特丹标准Ⅱ［1］，在满足下列所有标准的家族中，应怀疑存在Lynch综合征：①≥3位亲属存在经组织学证实的Lynch 综合征相关癌症（结直肠癌、子宫内膜癌或小肠癌、肾盂或输尿管移行细胞癌），其中1位亲属是其他2位的一级亲属，且已排除家族性腺瘤性息肉病；②Lynch 综合征相关癌症至少累及两代人；③≥1位癌症是在患者50岁前诊断出的。根据本患者的病史及家族史，考虑高度疑似Lynch 综合征。由于此病是常染色体显性遗传病，根据孟德尔遗传定律来推断，推测本患者（在女儿中排行第三）及其父亲、二姐的致病基因型均为杂合子Aa，因为这些患者的孩子中均有正常人。患者及其二姐的消化道肿瘤与子宫内膜癌之间的相隔时间都为8 年，但其发生顺序正好相反。本病例的家族系谱见图1。

讨论：Lynch 综合征又称遗传性非息肉病性结直肠癌，是一种家族性遗传性疾病，是常染色体显性遗传病。在临床中其发病率极低，约为0.1%［2］。在本例中，根据既往史及家系分析，考虑患者及其父亲、两个叔叔都极有可能是Lynch 综合征患者，其二姐已行基因检测从而确诊，其家族中多人发病，符合家族性遗传性疾病。

Lynch 综合征患者有多种组织癌变倾向，如胃、卵巢、胆道、尿道、小肠、大脑和胰腺等［3］，但是癌变的最常见靶点为结肠和子宫内膜。50%～80%的Lynch 综合征患者会发生大肠癌，Lynch 综合征约占全部大肠癌患者的2%～4%［4］。患者多在45 岁前发病，发病部位多在右半结肠，组织学上多为低分化黏液腺癌或印戒细胞癌，肿瘤组织内有大量淋巴细胞浸润。子宫内膜是Lynch 综合征的第二个癌变靶点，40%～60%的Lynch综合征患者会发生子宫内膜癌，在女性Lynch 综合征患者中子宫内膜的发病率与大肠癌发病率相当［5］，甚至超过大肠癌发病率。Lynch 综合征约占全部子宫内膜癌患者的2%。在本例中，患者及其二姐均合并发生了结肠癌和子宫内膜癌。

DNA 错配修复（MMR）基因发生种系突变是Lynch综合征患者发病的遗传学基础［6］。导致Lynch综合征的MMR基因突变通常导致MMR蛋白截短或缺失，在肿瘤的免疫组织化学检测中表现为蛋白染色缺失［7，8］。错配修复基因的主要功能是纠正DNA复制时单个核苷酸的错误配对，其发生突变引起MSI［9］，DNA复制不能正常进行或遗传信息发生错误传递。MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2 是最常见发生突变的四个错配修复基因。大约70%的Lynch 综合征患者是由MSH2 和hMLH1 突变所致，其余30%多由MSH6 和PMS2 突变所致［10］。本例患者虽未做基因检测确诊为Lynch 综合征，但其2017 年乙状结肠癌术后病理（免疫组化）示MSH2 表达缺陷，2020 年结肠早癌ESD术后病理（免疫组化）示MSI免疫组化提示存在MSI。这些特点均符合Lynch 综合征的病理特征，为高度疑似患者。

Lynch 综合征大肠癌患者术后要定期复查结肠镜，以半年至1 年的间隔时间比较适宜。本例高度可疑Lynch 综合征的患者，最后一次的手术是2017年的乙状结肠癌手术，术后患者每年复查结肠镜，今年为术后第3年，又发现结肠黏膜早期腺癌，并侵及黏膜下层。因此定期复查肠镜对Lynch 综合征患者来说，能显著降低其患病率，提高治愈率。

Lynch 综合征在临床中比较罕见，很容易被漏诊，对可疑患者应详细询问病史、家族史，对高度疑似的患者需要进行结肠镜和全身的检查。如有条件，可行相应的遗传学检测，确定有无错配修复基因突变，以进一步确诊。