尼可地尔治疗老年2型糖尿病合并不稳定型心绞痛患者效果观察

高香，刘方圆，韩晓真，沈丁丁，王锡岭，吕玲，李志玲

1 潍坊医学院附属潍坊市人民医院保健一科，山东潍坊261041；2 复旦大学附属华山医院风湿科，上海200040

不稳定型心绞痛的发生主要是冠状动脉出现粥样斑块，斑块破裂或糜烂导致冠状动脉供血不足，造成心肌组织的急性短暂性缺血缺氧［1］。糖尿病长期存在容易造成各种组织器官的慢性损害及功能障碍［2］。糖尿病人群常伴发有多种并发症，其中心脑血管并发症是引起糖尿病患者致死的主要原因之一。研究表明，不稳定型心绞痛合并2 型糖尿病患者出现心血管不良事件的发生率明显高于非糖尿病患者［3］，其冠状动脉往往表现为多支弥漫性病变［1］。因此，对于合并心血管疾病的糖尿病患者，进行积极有效的治疗具有重要的临床意义。尼可地尔是尼克酰胺硝酸盐类衍生物，其作用机制有激活ATP 敏感性钾通道、抗氧化应激、提供一氧化氮，从而改善冠状动脉血流，缓解心绞痛症状［4，5］。近年研究表明，尼可地尔治疗经皮冠状动脉介入（PCI）术后心绞痛的疗效优于硝酸酯类药物［6～8］，但是由于这些研究的样本量少，在其疗效、安全性及不良反应发生率方面仍有争议。本文对尼可地尔治疗2 型糖尿病合并不稳定型心绞痛患者的疗效进行分析，旨在进一步明确尼可地尔对合并2 型糖尿病的冠心病患者的疗效，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018 年3 月～2019 年12 月在潍坊医学院附属潍坊市人民医院住院的2 型糖尿病合并不稳定型心绞痛患者172 例，男90 例、女82 例，年龄均≥60 岁。纳入标准：2 型糖尿病符合中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）中的糖尿病诊断标准［9］；不稳定型心绞痛参照第六版内科学不稳定型心绞痛诊断标准［10］。排除标准：急性心肌梗死和（或）急性左心衰竭患者；合并风湿性心脏病、心肌病、先天性心脏病患者；合并休克、多器官功能不全患者；不同意入组或依从性差及无法定期随访患者。按照随机数字表法分为对照组和尼可地尔组各86 例。对照组男51 例、女35 例，年龄（69.41±11.65）岁，吸烟29 例、饮酒23 例、合并高血压病64例；尼可地尔组男39 例、女47 例，年龄（67.08±10.90）岁，吸烟22 例、饮酒15 例、合并高血压病58例。两组患者的性别、年龄、吸烟、饮酒、合并高血压病等资料差异均无统计学意义（P 均>0.05）。本研究经过本院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组给予控制血糖［包括双胍类、α-糖苷酶抑制剂、磺脲类、格列奈类、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂等药物］及冠心病标准二级预防治疗方案（包括抗血小板聚集药物、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂等药物）基础治疗，口服单硝酸异山梨酯片20 mg 2次/d。尼可地尔组在给予控制血糖及冠心病标准二级预防治疗方案（同对照组）的基础上，给予口服尼可地尔片5 mg 3次/d。两组均连续治疗8周。

1.3 观察指标 记录两组患者心绞痛改善情况、心电图改善情况；记录两组患者治疗前后的血糖、血脂、肝肾功能、心功能、心肌酶等血清学指标［包括空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、餐后2 h血糖（PBG）、B 型尿钠肽（BNP）、LDL、ALT、AST、BUN、Scr、心肌肌钙蛋白（cTn）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）］；记录两组患者不良反应发生率。

1.4 疗效评价

1.4.1 心绞痛疗效评价 依据《临床疾病诊断依据治愈好转标准》［11］：①显效为治疗后心绞痛症状消失或基本消失，心绞痛发作次数减少>75%；②有效为治疗后心绞痛症状较前减轻，心绞痛发作次数减少50%～75%；无效为未达到①②的标准。总有效率（%）＝（显效＋有效）例数／总例数×100%。

1.4.2 心电图疗效评价 ①显效为用药后静息心电图恢复正常；②有效为用药后静息心电图下移的ST段回升0.15 mV 以上；③无效为用药后静息心电图无明显变化。总有效率（%）＝（显效＋有效）例数／总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用Stata16.0统计软件。计量资料以±s 表示，组间比较采用两独立样本t 检验，治疗前后比较采用多个样本重复观察计量资料混合模型，应用协方差分析校正基线的检验指标水平；计数资料组间比较采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组心绞痛疗效比较 对照组心绞痛疗效为显效9 例、有效53 例、无效24 例、总有效率72.1%（62/86），尼可地尔组分别为40、37、9 例及89.53%（77/86），尼可地尔组心绞痛改善总有效率高于对照组（P=0.004）。

2.2 两组心电图疗效比较 对照组心电图疗效为显效19例、有效42例、无效25例、总有效率70.93%（61/86），尼可地尔组分别为36、42、8 例及90.70%（78/86），尼可地尔组心电图改善总有效率高于对照组（P=0.001）。

2.3 两组治疗前后血清学指标比较 治疗前后两组 患 者FBG、HbA1c、PBG、BNP、LDL、ALT、AST、BUN、Scr、cTn、CK-MB 水平差异均无统计学意义（P均>0.05）。应用协方差分析校正各血清学指标基线水平后，各指标治疗前后差异均无统计学意义（P 均>0.05）。见表1～2。

表1 两组患者治疗前后血糖、血脂、肝功能指标比较（±s）

表1 两组患者治疗前后血糖、血脂、肝功能指标比较（±s）

组别对照组治疗前治疗后尼可地尔组治疗前治疗后P协方差值FBG（mmol/L）HbA1c（%）PBG（mmol/L）LDL（mmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）7.90±2.53 6.81±2.69 7.34±1.61 7.19±1.62 11.42±3.83 10.47±3.81 2.08±0.74 2.00±0.76 26.29±4.47 24.60±4.52 23.30±3.36 22.44±3.39 7.83±2.68 6.84±2.68 0.91 19.55±1.19 18.71±1.20 0.52 7.48±1.23 7.38±1.23 0.40 12.19±3.60 10.07±3.63 0.75 2.41±0.85 2.16±0.82 0.34 21.80±2.39 21.13±2.42 0.87

表2 两组患者治疗前后肾功能、心功能、心肌酶指标比较（±s）

表2 两组患者治疗前后肾功能、心功能、心肌酶指标比较（±s）

注：*所列数据标准差较大的原因，考虑与本研究样本量小、个体变异较大有关，造成离散趋势较大。

组别对照组治疗前治疗后尼可地尔组治疗前治疗后P协方差值BUN（mmol/L）Scr（μmol/L）BNP（pg/mL）cTn（ng/mL）CK-MB（U/L）6.5±3.49 6.42±3.51 83.26±5.82 81.45±5.88 211.16±59.51 193.61±58.86 0.03±0.08*0.02±0.07*10.28±10.02 9.60±9.97 16.80±6.37 15.85±6.38 0.18 6.75±4.96 5.76±4.95 0.23 75.87±8.20 73.90±8.18 0.47 244.51±144.06 230.54±143.73 0.90 0.01±0.02*0.01±0.02*0.76

2.4 两组不良反应比较 对照组出现头痛6 例、头晕3例、心律失常3例、黏膜溃疡0例，尼可地尔组分别为0、7、2、2 例，尼可地尔组头痛发生率低于对照组（P=0.01），两组头晕、心律失常、黏膜溃疡的发生率差异均无统计学意义（P均>0.05）。

3 讨论

尼可地尔是一种尼克酰胺硝酸盐类衍生物，其缓解心绞痛的机制有激活ATP 敏感性钾通道、提供一氧化氮、抗氧化应激等，从而改善冠状动脉血流、抑制细胞凋亡、减轻微血管障碍，缓解心绞痛症状［4，5］。尼可地尔和硝酸酯类药物目前都被列为不稳定型心绞痛患者缓解疼痛症状的药物，但各国推荐级别不尽相同［12］。

两项大型临床研究IONA 和JCAD［13，14］报道，尼可地尔可以显著降低心绞痛患者的全因死亡和主要心血管事件风险，改善长期预后。Peng 等［15］研究发现，尼可地尔可提高不稳定型心绞痛患者的血小板功能，减轻炎症反应，改善心肌供血。曾令文等［8］研究表明，尼可地尔治疗PCI 术后心绞痛疗效优于硝酸酯类药物。有关在2型糖尿病合并不稳定型心绞痛患者中，尼可地尔与硝酸酯类药物的临床疗效比较国外未见相关报道，国内有报道尼可地尔临床疗效优于硝酸酯类药物［16，17］，但是各研究的样本量均较少。本研究发现，尼可地尔组心绞痛、心电图改善总有效率均高于对照组，表明尼可地尔改善老年2型糖尿病合并不稳定型心绞痛患者心绞痛发作及心电图的效果优于单硝酸异山梨酯，与已有报道结果一致［16，17］。

Wasada 等［18］研究发现，尼可地尔不影响胰岛β细胞功能，但可使健康人及非胰岛素依赖性糖尿病患者出现胰岛素抵抗。Dymkowska 等［19］研究表明，尼可地尔可以阻止胰岛素抵抗，有可能成为治疗胰岛素抵抗的一种药物，与Wasada等［18］研究结论不一致。Dunn等［20］研究表明，尼可地尔与糖尿病的发生率升高无相关性。本研究结果发现，尼可地尔组与对照组比较对血糖的影响无统计学差异，提示尼可地尔对血糖无影响。刘虹宏等［21］研究发现，尼可地尔治疗后血清AST、BUN水平差异均无统计学意义。本研究结果表明，治疗前后尼可地尔组与对照组血清ALT、LDL、BNP、BUN、cTn、CK-MB 水平差异均无统计学意义，提示尼可地尔对肝功能、肾功能、血脂、心功能、心肌酶等指标无影响，安全性好。

硝酸酯类药物是改善冠状动脉供血的常用药物，但硝酸酯类药物使用时间过长会产生耐药性，其疗效降低，并且还易发生头痛、头晕、低血压、全身不适等不良反应。本研究结果提示，尼可地尔组头痛发生率低于对照组，表明应用尼可地尔后头痛的发生率低于应用单硝酸异山梨酯。

综上所述，尼可地尔减轻老年2 型糖尿病合并不稳定型心绞痛患者心绞痛发作、改善心电图的效果优于单硝酸异山梨酯，头痛发生率低，对血糖、血脂、肝功能、肾功能、心功能、心肌酶等指标无影响，可安全使用。本研究样本量偏少，今后可加大样本量进一步研究。另外，可进一步检测应用尼可地尔后胰岛素水平，进一步研究尼可地尔是否可通过影响胰岛素的释放进而对血糖产生影响。