温胃散寒疏肝理气方穴位贴敷治疗肝癌TACE后恶心呕吐的临床研究*

王 军 罗保平 厉晶萍△

1.湖北省中医院肿瘤科 (湖北 武汉， 430074) 2.湖北中医药大学附属医院 3.湖北省中医研究院

原发性肝癌是世界上发病率第6位、死亡率第3位的恶性肿瘤，全球55%肝癌患者在我国[1-3]。目前肝癌治疗西医主要采用手术治疗和非手术治疗，大部分肝癌患者发现时已是中晚期，无法手术切除。经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)能够延长中晚期肝癌患者的生存期[4]。TACE后患者出现恶心呕吐，严重影响患者的生活质量。西医治疗化疗相关性恶心呕吐药物包括5羟色胺受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂和地塞米松，但总体疗效欠佳。中医将TACE后出现恶心呕吐归为“呕吐”的范畴，因“药毒”易伤及脾胃，致使寒凝脾胃，脾胃运化功能失常，胃气上逆。临床上在常规西医治疗的基础上，我们采取温胃散寒疏肝理气方穴位贴敷治疗肝癌TACE后恶心呕吐取得了一定疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年9月至2020年11月湖北省中医院光谷肿瘤科诊断为原发性肝癌拟行TACE治疗的住院患者64例，年龄18～75岁，病程均在半年以上。其中肝细胞癌58例，肝内胆管细胞癌6例。首次拟行TACE 18例，既往曾行1次TACE 20例，曾行2次及以上TACE 26例。按照随机平行对照的方法分为两组，治疗组32例，男18例，女14例，平均年龄55岁，平均病程1.3年；对照组32例，男19例，女13例，平均年龄52岁，平均病程1.1年。两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①有明确病理诊断的原发性肝癌患者；②年龄18～75岁；③不宜或不愿意行手术治疗者，具有TACE适应证，前次手术(或TACE术治疗后)1个月，依从性良好；④TACE前24 h内均无恶心呕吐且未使用过止吐药；⑤Karnofsky评分≥70分；⑥中医辨证为脾胃虚寒，肝郁气滞为主证；⑦预计生存期>6个月；⑧自愿参加本研究，签署知情同意书。排除标准：①合并有心、肝、肾、免疫和造血系统等严重疾病；②TACE治疗禁忌证；③妊娠期或哺乳期妇女；④恶性肿瘤脑转移、颅内压增高、消化道梗阻，严重肝肾功能障碍以及脑部肿瘤、脑血管疾病或其他原因引起的顽固性呕吐者；⑤己确诊的抑郁症、焦虑症、精神病患者及认知障碍患者；⑥在穴位敷贴治疗区域有淋巴水肿；⑦因对中药、穴位贴敷过敏等原因不能接受穴位贴敷治疗患者。

1.3 剔除及终止标准 ①治疗期间出现严重不良反应及严重并发症，需要停止试验；②出现特殊生理变化，不宜继续观察的患者；③患者使用了研究方案中不允许的治疗；④患者要求退出本临床试验。

1.4 治疗方法 拟行TACE的肝癌患者术前24 h内均无恶心呕吐且未使用过止吐药。用seldinger插管技术，在DSA的引导下，经股动脉插管至腹腔干造影，再超选至肝肿瘤供血动脉，注入化疗药物奥沙利铂100 mg，栓塞剂使用吡柔比星20 mg，罂粟乙碘油注射液10 ml。TACE术后两组患者均使用盐酸托烷司琼注射液4 mg静脉滴入，治疗自TACE开始之日起连续3 d。治疗组患者再加用温胃散寒疏肝理气方(高良姜、丁香、附片、大腹皮、枳壳、厚朴、花椒)穴位贴敷治疗，将外用中药颗粒剂用温水调成半固体状置于叠放好的纱布中央，纱布依次叠放盖住中药，用擀药器将中药制成直径5 cm的圆形膏药，将纱布固定的膏药反向贴于无纺辅料上备用。膏药制作好后置于微波炉中高热火5 s。将制备好的中药膏药穴位贴敷于中脘、神阙、膻中、足三里、太冲。每次贴敷4 h，每日1次，治疗自TACE开始之日起连续3 d。

1.5 观察指标

1.5.1 恶心呕吐控制情况 使用药物毒副作用评价标准(NCI-CTCAE 4.03)进行评价。恶心分为0～3度：0度，无恶心；Ⅰ度，食欲降低，不伴饮食习惯改变；Ⅱ度，经口摄食减少，不伴明显的体重下降、脱水或营养不良，静脉滴入<24 h；Ⅲ度，经口摄入能量和水分不足，需要鼻饲，肠外营养或住院，静脉滴入>24 h。呕吐分为0～ 5度；0度，无呕吐；Ⅰ度，24 h内发作1～2次(间隔5 min)；Ⅱ度，24 h内发作3～5次(间隔5 min)，静脉滴入<24 h；Ⅲ度，24 h内发作>6次(间隔5 min)，静脉滴入>24 h；Ⅳ度，危及生命，需紧急治疗；Ⅴ度，死亡。评价标准：完全有效，治疗后未出现恶心、呕吐；部分有效，治疗后出现Ⅰ度恶心/呕吐反应；无效:治疗后出现>Ⅱ度恶心/呕吐反应。观察治疗第1、2、3、7、14、21天恶心呕吐的控制率。完全控制率：分别以恶心呕吐完全缓解病例的百分数表示。有效率：分别以无恶心+轻微恶心、不影响进食，呕吐完全缓解+部分缓解病例的百分数表示。

1.5.2 简明营养评估问卷(SNAQ) 观察治疗第3、7、14、21天SNAQ评分，用于简单评价患者的营养状况，包括询问关于患者的食欲、饮食量、对食物味道的评价等6个项目，每个项目分为1～5分，共5级评价。观察治疗前后积分变化。

1.5.3 中医症状评分量表 观察治疗第3、7、14、21天中医症状评分量表，参考《中药新药临床研究指导原则》[5]，主要对脾胃虚寒，肝郁气滞证的症状进行分级量化评价，包括食少纳呆，体倦乏力，四肢不温，大便异常，脘胁胀痛，恶心呕吐，神疲懒言，嗳气，善太息，情志抑郁，胃脘嘈杂，口淡不渴，腹痛绵绵，脘闷，面色无华，排便无力，舌质淡红或红，舌苔薄白，脉弦或细。并将每个症状按无、轻、中、重四级量化，分别赋予0、1、2和3分。观察治疗前后积分变化。

1.5.4 Karnofsky评分 观察治疗第3、7、14、21天Karnofsky评分，开展生活质量评价，评价原则为：增加>10分为改善，增加或减少<10分为稳定，减少>10分为下降。

1.6 安全性指标 治疗第1、14、21天后检测两组患者的血常规、肝肾功能、尿常规、便常规、心电图，观察不良反应发生率。

2 结果

2.1 两组患者恶心呕吐症状比较 在治疗前3 d内，治疗组与对照组患者恶心症状的完全控制率分别为35.4%，18.7%；有效率分别为88.6%，63.5%，均差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组与对照组患者呕吐症状的完全控制率分别为68.8%，44.8%；有效率分别为93.8%，81.3%，均差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者恶心呕吐症状比较

2.2 两组患者简明营养评分量表、中医症状评分、Karnofsky评分比较 见表2。

表2 两组患者简明营养评分量表、中医症状评分、Karnofsky评分比较 (分)

2.3 两组患者安全性比较 两组患者治疗第1、14、21天血常规、肝肾功能、尿常规、便常规、心电图检测均为正常，没有不良反应发生。

3 讨论

TACE因局部损伤小，介入治疗局部动脉灌注化疗药物浓度较传统的经静脉注射化疗药物浓度高，且介入化疗时全身毒副作用小，同时经导管肝动脉栓塞能阻断肿瘤血供，其双重治疗效果确切，成为中晚期肝癌患者主要的治疗方法。但TACE后患者常合并恶心呕吐等不良反应，使患者治疗依从性变差，生活质量下降，住院时间延长，治疗负担加重，给患者心理和生理上造成严重影响。TACE后出现恶心呕吐的原因主要是含铂化疗药物和栓塞剂罂粟乙碘油注射液甚至造影剂的使用。化疗药物在经导管灌注入肝动脉时，可有部分会流入胃部，而且术中牵拉可兴奋迷走神经，使患者术后出现恶心呕吐。西医常用的止吐药物包括5羟色胺受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂和地塞米松，可在一定程度上缓解症状，但存在便秘、腹胀、疲劳、头痛等不良反应，严重影响患者的生活质量，导致住院时间延长，延误后续治疗，医疗费用攀升。

作为致病因素的奥沙利铂易伤及脾胃，致使寒凝脾胃，脾胃运化功能失常，胃气上逆，从而出现恶心呕吐。肝癌TACE后恶心呕吐辨证的病位在脾胃，涉及肝脏，病机为脾胃虚寒，肝郁气滞，胃气上逆，证属本虚标实，虚实夹杂。因此治疗肝癌TACE后恶心呕吐采用温胃散寒、疏肝理气的治疗大法，考虑到患者口服药物可能造成胃肠不适加重胃肠负担，我们采用中医外治法内病外治，直达病所，应用穴位贴敷治疗肝癌TACE后恶心呕吐。

温胃散寒疏肝理气方中高良姜、花椒、丁香温胃散寒、降逆止呕；附片回阳救逆，散寒助阳；大腹皮、枳壳、厚朴行气宽中。中脘是足阳明胃经募穴，其部位接近胃脘，是胃腑气血结聚之处，可直接调控胃腑气血的阴阳虚实[6]。膻中为宗气之所聚，为气海，主一身之气。足三里是足阳明胃经合穴，是调理脾胃的要穴，《难经》有云“井主心下满，荥主身热，俞主体重节痛，经主喘咳寒热，合主逆气而泻”。神阙在脐中央属任脉，任脉为阴脉之海，和督脉同源于胞中，又为冲脉循行之域。任、督、冲脉“一源三歧”，故神阙联系全身经脉，具有健运脾阳、和胃理肠的作用[7]，且表皮角质层最薄，屏障功能最弱，药物最易穿透而被吸收[8]。太冲是足厥阴肝经的原穴、俞穴，《子午流注·说难》曰“太冲乃足厥阴肝所注之俞穴……五脏禀受六腑水谷气味精华之冲惧，故曰太冲。”水谷精微奉心化赤而为血，心主血脉，肝藏血，太冲为气血运行之枢纽，研究表明太冲能调节全身气血运行，即所谓畅气机，理气血[9]。肝癌TACE后恶心呕吐病机根本在于胃气上逆，而中脘、膻中、神阙、双侧足三里、太冲合用可疏理气机，和胃降逆。在中医辨证论治的基础理论指导下，应用穴位贴敷外治技术治疗肝癌TACE后恶心呕吐。《理瀹骈文》曰“外治之理，即内治之理，外治之药，即内治之药，所异者法耳，医理药性无二，而法则神奇变化。”《医学源流论》曰“使药性从皮肤入腠理，通经贯络，较之服药尤有力，此致妙之法也。”明确说明了外治机制及选药法则，通过药物穴位贴敷的中医外治治疗途径，达到内病外治的效果，既改变了传统的给药途径，避免了因口服药物造成胃肠不适的症状，又可发挥较好的临床疗效。本研究证实了温胃散寒疏肝理气方穴位贴敷治疗肝癌TACE后恶心呕吐安全有效，以中医基本理论及经络理论为指导，对局部相关穴位进行刺激，达到内病外治的效果，具有简、便、效、廉的优点，可作为外治法在临床中推广应用。