肺腺癌EGFR突变与病理组织学亚型及CT影像学特征的关系

陈志红，赵雪梅，叶元滋，赵 毅，朱小娅，张 颖，孟 刚

肺癌的发病率、病死率位居恶性肿瘤的首位，腺癌是其常见的病理类型[1]。根据美国国家癌症网(NCCN)推荐指南，肺腺癌患者需行表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因检测以指导临床治疗[2]。因检测费用昂贵、标本组织难以获取等原因导致目前EGFR突变检测仍然较难开展。有研究者对EGFR突变与肺癌病理类型[3]、CT影像学特征[4]的关联性进行分析，认为其与贴壁为主亚型和空气支气管造影征相关。本文分析EGFR突变与肺腺癌临床特征、病理组织学亚型及CT影像学特征的关系，以及病理组织学分型与CT影像学特征的相关性，探讨肺腺癌病理组织学分型是否可以分析EGFR突变与CT影像学特征的关系。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2017年1月～2019年12月安徽医科大学第一附属医院诊治的96例肺腺癌患者，患者术前均行CT检查，术后首次病理证实为原发性肺腺癌，未行抗肿瘤治疗。采用扩增阻滞突变系统(amplification refractory mutation system, ARMS)进行EGFR突变检测。

1.2 分型标准根据WHO(2015)肺腺癌分型标准对选取的病例进行主要分型确认，鉴于肺腺癌的高度异质性，以占比最多者为主要分型进行分组，分型结果均由两位高年资病理医师共同阅片。

1.3 CT影像学检查常规CT图像连续获取7～10 mm厚切片，切片间距7～10 mm。连续获取肿瘤病灶的高分辨率图像，切片厚1～2 mm，切片间距1～2 mm。评估内容包括是否有分叶状、毛刺征、空泡征、胸膜凹陷征、血管集束征、支气管截断征和肿瘤的最大直径(以直径3 cm作为界定分组)以及是否含有磨玻璃影(ground glass opacity, GGO)。GGO被定义为肺衰减的模糊影增加，但不掩盖下面的支气管或血管结构[5]。GGO比率(%)=[1-(实体成分最大直径/总最大直径)]×100(图1)[6]。判定结果均由两位高年资影像学医师共同评判。

图1 混合GGO结节，GGO比率为54.9%=肿块最大直径1.82 cm(蓝色箭头)-实性区域直径0.82 cm(绿色箭头)/肿块最大直径。胸膜凹陷征阳性(黑色箭头)

1.4 统计学分析应用SPSS 25.0软件对数据进行统计学分析，定量资料采用两独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，多因素采用Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺腺癌中EGFR突变与临床特征的关系本组96例肺腺癌患者EGFR突变率为59.4%(57/96)。女性和男性患者EGFR突变率分别为69.1%(38/55例)、46.3%(19/41例)，两组差异有统计学意义(P<0.05)。EGFR突变阳性组和阴性组年龄均值分别为62、61岁，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 肺腺癌中EGFR突变与病理组织学亚型的关系本组96例肺腺癌中，EGFR突变在腺泡占优势亚型组(图2A)和黏液占优势亚型(图2B)组中差异有统计学意义(P<0.05)；在实体占优势亚型组、乳头状占优势亚型组、贴壁占优势亚型组中，差异均无统计学意义(P<0.05，表1)。

AB

表1 肺腺癌中EGFR突变与病理组织学亚型的关系[n(%)]

2.3 肺腺癌中EGFR突变与CT影像学特征的关系EGFR突变分别在分叶状、毛刺征、空泡征、胸膜凹陷征、血管集束征、支气管截断征的阳性组和阴性组中，差异均无统计学意义(P均>0.05)；在含有GGO阳性组和阴性组中差异有统计学意义(P<0.05，表2)。将含有GGO组按G/T比率分为<50%和≥50%，EGFR突变分别在<50%和≥50%组比率为94.1%(16/17例)、85.7%(6/7例)，两组差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 肺腺癌中EGFR突变与CT影像学特征的关系

2.4 肺腺癌中病理组织学亚型与CT影像学特征的关系本实验将是否含有GGO(P<0.05)与腺泡占优势亚型、黏液占优势亚型(P<0.05)进行统计分析，结果提示其在腺泡占优势亚型分组中差异有统计学意义(P<0.05，表3)，而腺泡占优势亚型与G/T比率无关(P>0.05，表4)。

表3 肺腺癌病理组织学亚型与CT影像学特征的关系

表4 肺腺癌中GGO比率与腺泡占优势亚型的相关性

2.5 多因素分析单因素分析中P<0.05的变量通过Logistic回归分析，结果提示性别、腺泡占优势亚型、是否含有GGO对EGFR突变预测价值更高(P<0.05，表5)。

表5 Logistic回归分析肺腺癌患者EGFR突变影响因素

3 讨论

本组中EGFR突变与患者性别显著相关(P=0.025)，多因素Logistic回归分析提示性别对EGFR突变预测价值更高，与文献报道一致[7]；而年龄与EGFR突变差异无关，与既往的研究结果也亦一致[8]。目前虽然有文献报道[4,9]EGFR突变与病理组织学分型的关联性，但结论不一致。Wang等[4]研究发现EGFR突变在鳞屑样亚型和微乳头状亚型肺腺癌中更常见；然而Wang等[9]研究发现腺泡占优势亚型和黏液占优势亚型是EGFR突变的独立预测因子。本实验中腺泡占优势亚型最常见，EGFR突变与腺泡占优势亚型和黏液占优势亚型有关(P<0.001，P=0.012)，而多因素Logistic回归分析提示腺泡占优势亚型对EGFR突变的预测价值更高。

国内外对EGFR与CT影像学特征关联性的研究结论也鲜有一致[10-11]。Hong等[10]将肿瘤按GGO比率分为GGO显性(纯GGO和GGO≥50%)和GGO非显性(GGO<50%和固体)时，EGFR突变在GGO显性肿瘤中明显更多(P=0.026)；含有GGO肿瘤(纯GGO、GGO<50%和GGO≥50%)和实体肿瘤相比，EGFR突变在含有GGO肿瘤中比例明显更高(P=0.008)，提示GGO缺失是EGFR突变阴性的显著独立预测因子。Sugano等[11]认为虽然有GGO肿瘤比无GGO肿瘤更易出现EGFR突变，但差异无统计学意义。本组中EGFR突变与分叶状、毛刺征、空泡征、胸膜凹陷征、血管集束征、支气管截断征、肿瘤直径均无关，仅与是否含有GGO有关且与G/T比值无关，提示EGFR突变与是否存在GGO的相关性比与GGO比率的相关性更强，Logistic多因素回归分析提示含有GGO对EGFR突变预测价值更高。

本组实验结果提示，GGO与腺泡占优势亚型有关(P<0.001)，与黏液占优势亚型无关(P=0.114)，提示腺泡占优势亚型可作为桥梁分析EGFR突变与CT影像学特征的关系。研究认为不同病理组织学亚型病变的CT影像学特征差异有显著性[12-15]，CT影像学显示GGO表现为单纯的磨玻璃结节或部分实性结节，反映肿瘤的鳞屑成分，而在CT影像学上表现为实体部分则与非鳞屑、侵袭性成分密切相关。病变为1级亚型(鳞屑为主导的亚型)在CT影像学显示主要表现为纯磨玻璃结节或GGO主导的部分实性结节，而病变为2级亚型(腺泡或乳头状为主导的亚型)或3级亚型(微乳头状或固体成分为主导的亚型)则主要表现为以实性结节为主导的或纯固体结节。本组病理组织学分型与CT影像学特征提示腺泡占优势亚型与含有GGO有关(P<0.05)，而与GGO比率无相关性(P>0.05)，与之前研究不符。本组仅有24例，样本量较少，未来将扩大样本量进行深入探究。

综上所述，本组实验发现EGFR突变与病理组织学亚型和CT影像学特征之间具有关联性。腺泡占优势亚型和含有GGO对EGFR突变的预测价值更高，同时腺泡占优势亚型与含有GGO有关，提示腺泡占优势亚型可用于分析EGFR突变与GGO的关系。