利拉鲁肽治疗老年早期2型糖尿病肾病的临床分析

阮毅 李菁 黄肖容

随着人们生活方式和习惯的改变，T2DM患病率呈现逐年升高趋势，其引发的慢性并发症患病人数也逐步增加，其中20%～40%的T2DM病人发生糖尿病肾病[1]。糖尿病肾病是慢性并发症中较为严重的一种，也是导致终末期肾病的常见病因之一[2]。早期糖尿病肾病以肾小球硬化、微血管损伤、微量白蛋白尿为主要特征，其肾损伤具有一定可逆性，若把握时机，及时予以有效治疗，可减少肾衰竭的发生[3]。研究显示，在糖尿病肾病的发生和病情进展中，高糖代谢终末糖基化产物产生的炎症损伤发挥了重要作用，故严格控制血糖可保护肾功能[4]。利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物，可抑制胰高血糖素分泌，同时促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌，故而可有效降低血糖。本研究旨在探讨利拉鲁肽治疗早期老年2型糖尿病肾病的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2019年12月24日至2020年11月13日期间四川大学华西医院肾脏内科收治的124例老年早期2型糖尿病肾病病人纳入本研究，采用随机数表法将其分为观察组和对照组，每组62例。纳入标准：确诊为T2DM[5]；年龄>65岁；符合早期糖尿病肾病相关诊断标准[6]；对本研究知情同意且自愿配合。排除标准：合并糖尿病急性并发症；合并急慢性肾小球肾炎；合并严重的心脑血管疾病、肝脏功能不全；合并恶性肿瘤；依从性差、不接受定期随访。观察组男37例，女25例；年龄66～87岁，平均(72.3±3.8)岁；糖尿病病史6～10年，平均(7.7±0.7)年。对照组男40例，女22例；年龄66～86岁，平均(72.0±3.9)岁；糖尿病病史7～10年，平均(7.8±0.9)年。2组一般资料比较，差异没有统计学意义(P>0.05)。本研究经我院道德委员会批准，病人知情且签署知情同意书。

1.2 治疗方法 符合纳入条件的受试者进入为期8周的治疗观察期，具体方案：入组后，所有病人均予以系统的T2DM健康教育，指导低盐、低糖、优质低蛋白饮食(盐摄入量不超过6 g/d，蛋白质摄入量控制在0.8～1.0 g/kg内)，对于血脂、血压异常者予以降血脂、控制血压治疗，注射胰岛素或口服降糖药物控制血糖。观察组在此基础上联合利拉鲁肽初始剂量0.6 mg/次，1次/d定时注射；1周后1.2 mg/d，2周后1.8 mg/d，此后维持该剂量，持续8周。

1.3 指标检测方法 分别于治疗前、治疗8周后，采用葡萄糖氧化酶法检测FPG，糖耐量试验测定餐后2 h血糖(2hPG)，试剂盒购自北京利德曼生化股份有限公司；比色法测定HbA1c水平，试剂盒购自上海信帆生物科技有限公司；放射免疫法测定空腹胰岛素(FINS)水平，试剂盒购自上海瑞奇生物科技有限公司；全自动生化分析仪测定TC、TG、LDL-C、HDL-C；免疫投射比浊法测定24 h尿微量白蛋白，试剂盒购自北京九强生物技术股份有限公司；免疫比浊法测定血清胱抑素C(CysC)、尿白蛋白，苦味酸法测定尿肌酐(Ucr)，试剂盒均购自北京利德曼生化股份有限公司，计算随机尿白蛋白/肌酐比值(UACR)。

1.4 疗效评估标准 显效：相关症状与体征显著改善，24 h尿微量白蛋白定量恢复至正常水平；有效：相关症状与体征有所好转，24 h尿微量白蛋白定量降低；无效：未达到上述标准[7]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗8周后，观察组显效21例，有效31例，无效10例，总有效率为83.87%(52/62)；对照组显效7例，有效28例，无效27例，总有效率为56.45%(35/62)，观察组病人总有效率高于对照组(χ2=11.133，P<0.001)。

2.2 糖代谢指标水平比较 治疗8周后，2组FPG、2hPG、HbA1c、FINS水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表1。

表1 血糖指标比较

2.3 脂代谢指标水平比较 治疗8周后，2组TC、TG、LDL-C水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组。HDL-C水平均较治疗前升高，且观察组高于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 脂代谢指标水平比较

2.4 肾功能指标水平比较 治疗8周后，2组24 h尿微量白蛋白、CysC、UACR水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 肾功能指标水平比较

3 讨论

T2DM并发症可累及多个脏器，其中糖尿病肾病是最为严重的并发症之一，也是糖尿病病人的主要死因之一。早期糖尿病肾病经及时、合理治疗通常是可逆的，一旦发展至临床蛋白尿阶段则难以逆转，最终发展为肾衰竭，故而早期有效治疗十分关键[8]。

糖尿病肾病的病机尚不明确，目前认为，其发生发展与糖脂代谢紊乱及高血糖引发的微循环障碍等的综合作用有关[9]。虽然部分病人通过胰岛素注射可将血糖水平控制在正常范围内，但仍有许多病人出现进行性肾损伤，并进一步发展成糖尿病肾病，其中关键原因是脂代谢紊乱、胰岛素抵抗加重[10]。胰岛素抵抗是造成各种微血管、大血管并发症的病理基础，也是T2DM的常见特征[11]。利拉鲁肽是一种GLP-1类似物，具有促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素释放的作用，且具有葡萄糖浓度依赖性，故而有效降糖的同时，不会增加胰岛素抵抗[12]。本研究比较2组病人治疗前后糖代谢指标水平结果显示，经过8周的治疗，观察组FPG、2hPG、HbA1c、FINS水平均较对照组改善更为显著，证实了利拉鲁肽的降糖作用。除了高血糖之外，T2DM病人体内脂代谢障碍、脂肪异常沉积，是引发、加剧肾功能损伤的另一个重要因素[13]。血脂升高，可诱导活性氧自由基的形成，进而加重肾小管间质性损伤和肾小球硬化[14]。高血糖状态下，在胆固醇调控元件结合蛋白的作用下，TG、TC水平升高，血管内皮生长因子分泌增加，诱导肾小球基质蛋白过度表达，继而引发肾小球硬化[15]。本研究发现，观察组病人血脂指标TC、TG、LDL-C、HDL-C较对照组改善更为显著，表明利拉鲁肽具有调节脂代谢的作用。

既往关于利拉鲁肽治疗T2DM及其对糖脂代谢的影响研究已有许多报道，但其治疗老年早期糖尿病肾病及其对24 h尿微量白蛋白、肾功能的影响则探讨较少。根据既往研究，GLP-1可改善神经激素-血管与管-球反馈机制共同造成的高过滤性，进而保护肾功能[1]。肾小球血管内皮中有大量的GLP-1受体，利拉鲁肽作为GLP-1类似物可与这些受体结合，调节肾小球滤过功能。同时，GLP-1可与胰腺B细胞表面相关受体结合，激活cAMP/PKA信号通路激活，钙离子内流，进而促进胰岛素分泌。24 h尿微量白蛋白是反映糖尿病肾病早期肾损伤的敏感度较高的指标。长期高血糖状态下，血管内皮细胞受损，内皮素等血管活性物质释放增加，肾血管收缩，肾血流减少，肾小球基底膜通透性增加，使尿微量白蛋白漏出。在非酶糖化作用下，肾小球基底膜电荷屏障功能受损，也可使尿微量白蛋白水平增加。除此之外，高糖代谢终末糖基化产物在肾脏中堆积，肾小球微血管张力改变，肾小球长期处于高过滤状态，肾脏损伤加重，尿微量白蛋白水平增加。本研究结果显示，观察组疗效优于对照组，24 h尿微量白蛋白及CysC、UACR均较对照组改善更为显著，证实利拉鲁肽治疗老年早期糖尿病肾病疗效确切，可有效改善病人肾功能。

综上所述，利拉鲁肽可调节糖脂代谢，减少微量白蛋白尿，保护肾脏功能，对老年早期2型糖尿病肾病治疗效果显著，值得临床推广应用。