活性维生素D对绝经期2型糖尿病病人的应用效果及安全性

宫辉 喻晓 王奇玉 钟天鹰

临床数据表明，由于血糖控制不达标导致的各种糖尿病并发症是老年T2DM病人致死致残的主要原因，给老年人的生命和生活质量带来极大威胁，给病人家庭和社会带来沉重的经济负担。目前，胰岛素以其控制血糖疗效好，不良反应小而被广大老年T2DM病人接受。但研究发现，胰岛素使用超过5年以上的老年T2DM病人会出现胰岛素抵抗，同时伴随多项炎症因子水平的改变，胰岛素在控制血糖的临床疗效上受到一定程度的影响[1]。围绝经期女性由于卵巢功能减退，导致雌激素水平下降，出现维生素D流失现象，因此绝经期女性普遍存在维生素D缺乏现象，而罹患T2DM的绝经期女性维生素D缺乏现象更为严重。而25羟维生素 D[25(OH) D]的缺乏与胰岛素抵抗的发生关系极为密切[2]。基于此，本研究通过调查分析2016～2019年在南京医科大学附属妇产医院及南京医科大学附属老年医院就诊的绝经期女性T2DM病人，评价补充25(OH) D对绝经期T2DM病人的应用效果及安全性，以期指导绝经期T2DM病人的治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2016～2019年在南京医科大学附属妇产医院及南京医科大学附属老年医院就诊的绝经期女性T2DM病人(病程超过5年以上)，观察组32例，年龄60～80岁，平均(70.1±4.1)岁，对照组32例，年龄62～81岁，平均(71.2±4.7)岁。纳入标准：病例资料详实完整，且符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》诊断标准。排除标准：1型糖尿病病人、恶性肿瘤病人、甲状旁腺退行性改变病人以及近3个月补充维生素D的病人。2组病人年龄、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义(P> 0.05)。本研究获得医院伦理委员会批准，所有病人签署知情同意书。

1.2 方法 对绝经期T2DM病人进行健康宣教，适当运动并控制饮食。所有病人均采用动态血糖监测系统联合胰岛素泵治疗(生物合成人胰岛素注射液，丹麦诺和诺德制药有限公司生产，规格3 mL：300 U，批号：160306)。观察组在此基础上给予阿法骨化醇软胶囊(主要成分1, 25-羟基维生素D3，昆明贝克诺顿制药有限公司生产，规格：0.25μg，批号：161207)0.5μg，1次/d口服，3个月为1个疗程。

1.3 观察指标 所有病例抽取空腹静脉血5 mL，同时餐后2 h采集静脉血3 mL，待血液标本彻底凝固，以离心半径8 cm，3000 r/min离心10 min进行血清分离，于-20 ℃冰箱保存，所有标本避免脂血、溶血和黄疸。采用贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪及配套试剂盒检测血糖；采用伯乐D10糖化血红蛋白仪及配套检测试剂盒，以HPLC法检测HbA1c；采用ELISA法检测血清中IL-6、IL-13和IL-17水平；采用罗氏Cobas 6000及配套试剂检测血浆CRP水平。以上项目均通过室间质评及性能验证，以上各项指标的检测均严格按照试剂盒说明书及全国临床检验操作规程(第4版)进行。

2 结果

2.1 2组血糖指标水平比较 干预前，观察组FPG、餐后2 h血糖和HbA1c水平与对照组比较，差异无统计学意义。干预后，观察组FPG、餐后2 h血糖和HbA1c水平显著低于对照组，差异有统计学意义(t=9.567、8.039、13.995，均P< 0.01)。见表1。

表1 2组干预前后血糖指标水平比较

2.2 2组炎症因子水平比较 干预前，2组IL-6和CRP水平差异无统计学意义；干预后，观察组IL-6和CRP水平显著低于对照组，差异有统计学意义(t=6.312、7.799，均P< 0.01)。见表2。

表2 2组干预前后炎症因子水平比较

2.3 2组神经病变因子水平比较 干预前，2组IL-13和IL-17水平差异无统计学意义;干预后，观察组IL-13水平显著高于对照组，差异有统计学意义(t=10.647，P< 0.01)；IL-17水平显著低于对照组，差异有统计学意义(t=17.65，P<0.01)。见表3。

表3 2组干预前后神经病变因子水平比较

3 讨论

目前，学术界普遍认为诱发T2DM的首要因素是胰岛素抵抗，多种基因发生变异并相互影响，产生众多细胞因子，导致胰岛细胞状态由正常转变为代偿，即胰岛B细胞释放胰岛素量显著增多。随着T2DM疾病进程，胰岛B细胞进入失代偿阶段，细胞生理机能严重受损，分泌的高浓度胰岛素使靶细胞对胰岛素不敏感，最终发展为胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足的T2DM[3]。

众多学说阐释了胰岛素抵抗的机制，如炎症介质和氧化应激可以参与胰岛素抵抗的形成，内分泌以及胰岛素信号转导障碍影响胰岛素功能，参与胰岛素抵抗发生发展[4]。其中，炎症介质导致胰岛素抵抗的机制近年来备受关注。在慢性炎性反应状态下，炎症因子可以阻碍胰岛素受体的酪氨酸发生磷酸化，使胰岛素传导信号减弱，即炎症因子借助内分泌和旁分泌途径，干扰胰岛素信号传导，对胰岛素信号转导产生干扰，引发胰岛素抵抗的发生[5]。有研究表明，IL-6是胰岛素抵抗和T2DM发生的重要因素，其可以影响胰岛素信号转导，还会促进脂解作用[6]；CRP可以通过激活补体使细胞裂解、激活淋巴细胞的同时分泌细胞因子，影响胰岛素信号转导，引发高血糖、高血脂，进而诱发胰岛素抵抗[7]；通过模型校正发现，IL-17在糖尿病周围血管病变的微血管并发症中发挥重要的作用，其与胰岛素抵抗的发生具有联系[8]；此外，IL-13是一种主要由激活的Th2细胞产生的具有多功能免疫调节细胞因子，其可以抑制单核细胞和巨噬细胞产生促炎细胞因子和前列腺素，是胰岛素抵抗发生的保护性因子[9]。

维生素D不仅调控机体对钙、磷的代谢，促进骨骼的发育，近年来发现其与糖尿病、多囊卵巢综合征等内分泌疾病的发生密切相关。绝经期妇女由于生理周期的结束，导致人体内雌激素分泌减少，维生素D出现大量流失。近年来随着研究的深入，发现T2DM病人体内维生素D的严重缺乏与胰岛素抵抗存在密切相关性，补充活性维生素D，可促进葡萄糖转运，刺激胰岛B细胞上胰岛素受体的表达，从而控制人体内葡萄糖水平。也有研究显示，维生素D水平缺乏导致病人胰岛B细胞分泌胰岛素异常和胰岛素的抵抗发生[10]。本研究数据显示，在进行维生素D补充后，绝经期T2DM病人体内炎性因子IL-6、IL-17和CRP水平均显著降低，而IL-13水平显著增高，且FPG、餐后2 h血糖以及HbA1c均控制在理想的范围内，提示补充活性维生素D联合应用胰岛素治疗是一种安全、有效的治疗方法，值得在绝经期T2DM病人临床治疗中推广应用。