中国南方超高龄老年人群中慢性肾脏病和血尿酸的关系

谷文龙 李 昶 黄玉宇 彭晓辉 王衍慧 王红武 何 婷

华南理工大学附属第二医院//广州市第一人医院 广东广州 510180

血尿酸是体内嘌呤代谢的最终产物。血尿酸可以引起痛风，这是100多年前即被医学家注意到的现象。但是，除了引起痛风的论点比较明确外，SUA引起的其他疾病，如呼吸系统疾病[1]、肾脏功能损伤方面的认识想当复杂[2]。在降尿酸药物出现之前，终末期肾病和痛风常同时出现，因此痛风被认为是CKD的主要原因之一。有研究者发现尿酸性结晶沉积在肾小管和间质，特别是肾外髓质的结晶，这进一步证实是血尿酸可以引起肾功能损伤，肾病学家逐渐认可痛风性肾病这个概念。但是质疑随之而来，因为并非肾脏部分位置有尿酸结晶沉积即有肾病，而且局部的肾脏尿酸结晶沉积并不能解释弥漫的肾脏损伤。此外，痛风患者经常合并有高血压和血管性疾病，有学者认为肾功能损伤并非痛风本身引起，而是高尿酸引起的血管性疾病引起的结果。总之关于SUA和CKD关系的认识相当复杂，可谓跌宕起伏，时间跨度长达一个世纪[3]。

SUA本身主要通过肾脏排泄，消化道也可少量排出。虽然在肾功能下降时经过消化道排泄的尿酸会代偿性上升，但是SUA仍然会明显升高。那么问题出现了: 是血尿酸引起的肾功能损伤? 还是肾功能损伤引起的血尿酸的代偿性增加? 二者孰因孰果，一时间很难判断。而在临床上，高尿酸血症(Hyperuricemia)和肾功能损伤经常同时出现，那么从治疗的角度上讲，降尿酸是否可以减少CKD的发生或者肾功能的恶化？在目前缓解CKD肾功能恶化和预防急性肾损伤(Acute kidney injury，AKI)发生仍无特别有效的治疗措施情况下，SUA和CKD的关系再次引起学者们的关注：高尿酸血症是否可以作为改改善肾功能恶化、减少终末期肾病发生的一个靶点？近年来，大量流行病学、随机对照研究和动物实验研究的发表，高尿酸血症在肾脏病的发生和进展过程中似乎起到了作用，但是不同的研究结果依然参差不齐，争议巨大[4]。

近期有研究表明，血清尿酸水平的升高和降低(分别为高尿酸血症和低尿酸血症)均与慢性肾脏病有关[5]。同时有研究支持高尿酸血症和CKD相关，不管是在高血压(Hypertension，HP)人群，还是在血压正常的人群。动物实验也证明提高大鼠血尿酸水平可诱发肾小球高血压和肾小球疾病，表现为小动脉硬化、肾小球损伤和小管间质纤维化。这些结果似乎提示血尿酸作为一个可矫正的因素，或有可能成为改善肾功能的一个靶点。

随着中国老龄化趋势的愈发明显，尤其老年患者共病及合并症较多，CKD和高尿酸血症的发生率也较高，因此降尿酸的处理应该得到重视。本文拟对我院老年病科的超高龄老年人进行分析，查看CKD不同分期和血尿酸的关系，为CKD患者合并高尿酸患者的治疗提供理论支持和借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料

横断面收集分析本院老年病科住院患者的病史、诊断、生化指标、肾功能指标、痛风病史及服用药物历史、血尿酸水平。根据eGFR将为CKD1-5期。

1.2 纳入标准及排除标准

纳入标准：近期在我院治疗的老年患者，病史及检验指标完整，具有血尿酸，血肌酐、eGFR指标和CKD等病史资料；空腹血糖、血脂、身高、体重等资料齐全；近期无急性病史(如感染、心梗、腹泻、心肌梗塞、肿瘤化疗期间等)及慢性疾病基础上的病情加重；初中以上文化水平。

排除标准：病史资料不全，无血肌酐、eGFR，或者无血尿酸，不愿本人临床数据用于临床研究。

1.3 CKD的定义及分期和高尿酸血症

CKD定义：各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍(肾脏损害病史大于3个月)，包括病理损伤、血液或尿液成分异常，及影像学检查异常，或不明原因eGFR下降(<60ml/ min·1.73m2)超过3个月。eGFR的计算公式使用血肌酐为基础的慢性肾脏疾病流行病学协 作组(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)的CKD-EPI方程[6]。

CKD分期：

CKD1期：eGFR：≥90 ml/min/ 1.73 m2；

CKD2期：eGFR：60～89 ml/min/ 1.73 m2；

CKD3期：eGFR：30～59 ml/min/ 1.73 m2；

CKD4期：eGFR：15～29 ml/min/ 1.73 m2；

CKD5期：eGFR：<15 ml/min/ 1.73 m2。

高尿酸血症：高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是指在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420 μmol/L，女性高于360 μmol/L，即称为高尿酸血症。

1.4 研究方法

人口学及临床资料包括年龄、性别。病史包括患者基础疾病情况: 心血管事件 (心肌梗塞、心绞痛、心衰、中风)、高尿酸血症、痛风、骨质疏松、周围血管病、糖尿病、高血压和高脂血症均从病历中提取。

生化指标包括白细胞、血红蛋白、血小板、空腹血糖、血肌酐、总蛋白、白蛋白、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白等均以患者最近一次抽血结果为准。所有结果均来自于早上空腹采血结果。

人体测量学包括收缩压、舒张压、身高和体重。血压由经验丰富的护士用电子血压计测量(所有电子血压计都已经和传统水银血压计进行对比，结果均能正常反应患者血压情况)。

1.5 统计学处理

本研究中我们对比CKD 5个分期各个血尿酸的差别。首先以 Kolmogorov-Smirnov实验来判断数据的正态性。符合正态分布的连续性变量，以平均数±标准差表示，使用T检验来进行两组对比，对于非正态数据，以中位数(四分位数) 进行统计描述，并使用秩和检验 (mann-whitney test) 来进行检验。符合正态分布的多组分析，使用单因素ANOVA分析进行比较。分类变量以频率或百分比进行统计描述，使用卡方检验(2test) 进行两组对比。当双边P<0. 05，视为有统计学意义。所有统计均使用 SPSS 23(statistical product and service solutions) 来进行分析。

2 结果

2.2 表2将研究对象按照eGFR的大小分为CKD分期1-5期，探索各CKD分期血尿酸的分布情况。CKD1-5期的患者的例数和比例分别为：88例(33.6%)，102例(38.9%)、59例(22.5%)、6例(2.3%)、7例(2.7%)。CKD1-5期的血尿酸水平分别为： 259±93 μmol/L，314±84 μmol/L、446±162 μmol/L、369±114 μmol/L、408±191 μmol/L。

表1 人群基本资料 (%)

表2 CKD各期的人数及百分比和血尿酸的水平 (μmol/L)

2.3 表3将研究对象按照eGFR的大小分为CKD分期1-5期。组间对比有统计学差异的配对，CKD1期和CKD2期，CKD1期和CKD3期，CKD2期和CKD3期之间均有统计学差异，提示肾功能和血尿酸相关。

表3 CKD各期之间血尿酸水平的对比

2.4 图1(下图左侧)将研究对象按照eGFR的大小分为CKD分期1-5期，探索各CKD分期血尿酸的分布情况。结果发现CKD3期的血尿酸值高于CKD2期和CKD1期，CKD2期大于CKD1期，提示血尿酸并非随着肾功能的下降线性上升，而是在CKD3期时达到高峰，在CKD4期和CKD5期下降，但是CKD3和4、5期对比并无统计学意义，因此只能得出血尿酸和CKD非线性相关的结论。其他各组对比未见统计学意义。

2.5 图2(上图右侧)CKD风险的重要指标ACR与血尿酸成相反的关系。临床上按照ACR的值分为①<30 mg/g，②介于30～300 mg/g之间，③>300 mg/g分为正常或低风险、中风险、高风险。ACR和血尿酸的关系呈相反的趋势，如上有图，但是随后升高，组间对比提示仅有②组和①组有统计学差异，其余对比无统计学差异，因此可以得出ACR和血尿酸呈逆向的非线性相关。

图1 CKD分期血尿酸的分布情况

图2 ACR与血尿酸的关系

3 讨论

血清尿酸水平升高与慢性肾脏疾病的关系尚未存在争议，降尿酸治疗是否能减轻有进展风险的慢性肾病患者肾小球滤过率(eGFR)的下降也尚无定论。因此，本研究对中国南方超高龄患者中CKD患者进行了细化分期，对比各期血尿酸的情况及各分组之间的对比。我们发现随着CKD1-5期的进程，血尿酸先是在CKD1-3期逐渐上升，但是在CKD3-5期趋势上逐渐下降，但是CKD3和4、5期无统计学差异，因此血尿酸和CKD是非线性相关。造成这种现象的原因的具体原因尚不清楚，可能是CKD4期和5期患者限制饮食、生活方式改变等有关。但是另一个肾脏eGFR风险指标ACR：①小于30 mg/g，②介于30～300 mg/g之间，③大于300 mg/g分为正常或低风险、中风险、高风险，却和血尿酸呈反向相关，①组合②组有统计学差异，②和③组无统计学差异。这可能是因为蛋白尿阳性患者有服用血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACE-I)或者血管紧张素受体2拮抗剂(Angiotensin-receptor blocker，ARB)来降低。有观点认为血尿酸升高主要是肾脏功能减退引起。因为尿酸主要经过肾脏排泄。虽然在肾功能损伤时，经过肾脏和肠道排泄的尿酸均代偿性增高，但是血尿酸仍会升高。据此推论，随着肾功能越来越差，血尿酸应该是越来越高的。但是本研究却发结果却并非如此，血尿酸在CKD期达到最高后开始减低。这不支持血尿酸只是肾功能下降时代偿性升高的论点。。证明二者的关系不仅需要设计良好的大样本量的、随机的、对照研究和长期随访的队列研究，而且需从生理机制方面着眼，设计精巧的分子和动物实验模型才能阐明其机制、证实其关系。我们的结果和部分文献是一致的。

支持CKD和血尿酸相关或者可能存在因果关系的文献在近五年来越来越多。一项纳入5090名CKD患者的研究发现血尿酸升高和CKD患者的肾功能衰竭及全因死亡率相关，但是迫切需要的是足够的实验证据来指导CKD人群中何时以及如何处理SUA的问题[7]。韩国一项长期的研究发现：在5577名参与者中，9.4%的男性和11.0%的女性发展为CKD。在男性中，SUA水平最高的五分位数组CKD的危险比(HR)高于第三个五分位数组(调整后的HR, 1.60和女性1.56。此外，在男性中，SUA水平最低的1/5组比第三个1/5组更常见CKD的发生(HR, 1.83)。在韩国农村男性中，高和低SUA水平都是CKD发展的危险因素，而在女性中，只有高SUA水平是相应的危险因素[5]。另外一项共纳入5507名成人(979例CKD, 4528例无CKD)的日本研究发现，在平均4.6年的随访中，他们观察到757例CKD新发病例和193例CKD进展病例，结果发现 SUA与CKD新发显著相关，然而，SUA与CKD的进展却并无显著相关性(每SD增加风险比为1.08，P<0.05)。结论是在日本普通人群中，SUA与CKD新发风险的增加显著相关，但与CKD的进展无关[8]。还有一项研究纳入2059名年龄≥40岁无CKD的日本社区居民，并对他们进行5年随访。他们以肾功能不全(肾小球滤过率估计<60 ml/min/1.73 m2)或蛋白尿(尿白蛋白-肌酐比值≥30 mg/g)定义CKD。根据SUA的四分位数(≤4.0、4.1～4.9、5.0～5.8和≥5.9 mg/dl)评估CKD发生的优势比(OR)。在随访期间，396名受试者出现CKD，其中125名出现肾功能障碍，312名出现蛋白尿。多变量调整后的CKD风险随着SUA水平的升高而增加(OR 1.00[参考]≤4.0, OR 1.21[95%可信区间，0.84～1.74]为4.1～4.9, OR 1.47[1.01～2.17]为5.0～5.8, OR 2.10[1.37～3.23]为SUA≥5.9 mg/dl)。在日本普通人群中，较高的SUA水平是肾功能障碍和蛋白尿发展的一个重要危险因素[9]。

多数Meta分析得出相似的结论：支持降尿酸能够减少CKD的发生或者延缓肾功能的进展，但是都强调需要进一步的研究才能证明其因果关系。一项纳入12个随机对照试验，样本量为832名CKD患者的Meta分析提示，降低血清尿酸治疗可以延缓肾功能的进展，和对照组相比，能够平均延缓3.88 ml/min/1.73 m2，也可以减轻血清肌酐升高的程度、减少ESRD或死亡的风险 (RR 0.39, 95% CI 0.28～0.52,P<0.01)。但是，这只能得出二者是相关的关系的结论[10]。另外一项Meta分析纳入了16个研究共1211例CKD患者，结论是降尿酸方案可以减少肾衰竭事件55%和减少心血管事件66%，但是对全因死亡无影响，而且使用降尿酸的药物能够延缓年均eGFR的下降和蛋白尿的上升。这提示降尿酸方案似乎能够改善肾脏病结局和减少CKD相关的心血管事件[11]。还有一项Meta分析纳入了11项研究，总样本为27 081名CKD患者发现，与SUA最低组的患者相比，SUA最高组患者的心血管死亡风险增加47%。同时发现SUA水平每增加1 mg/dL，心血管死亡风险便增加12%[12]。但是另一项Meta分析，纳入12项研究共1 187例患者，发现降低血尿酸对延缓CKD的进展方面的证据有限，尚不能得出降尿酸可以延缓肾功能的结论，尚需要设计更好的研究来证实血尿酸和CKD的关系[13]。

如果血尿酸确是引起CKD的主要原因之一，那么对高尿酸患者进行降尿酸治疗应该可以减少CKD的发生或延缓肾功能的进展。但是近期顶级临床医学期刊新英格兰杂志上发表的两篇文章得到的结果令人失望。其中一项研究将363名CKD患者(平均eGFR 31.7ml/min/ 1.73 m2; 尿白蛋白中位数: 肌酐比716.9; 平均血清尿酸水平，8.2 mg /dL)随机分配给别嘌呤醇(185名患者)或安慰剂(184名患者)被纳入主要结果评估。但是，别嘌呤醇组和安慰剂组之间的eGFR变化没有显著性差异-3.33 mL/min/1.73 m2/年和-3.23ml/min/1.73 m2。两组并无统计学差异(P=0.85)。这说明在肾功能有恶化的高风险的CKD患者中，别嘌呤醇降低尿酸的并没有减缓eGFR的下降[14]。同样是发表在新英格兰的另外一篇文章，将530例1型糖尿病患者分为267名患者接受别嘌呤醇治疗，263名患者接受安慰剂治疗(平均年龄51.1岁，平均糖尿病病程34.6岁；平均糖化血红蛋白水平8.2%；别嘌呤醇组的平均基线GFR为68.7 mL/min/1.73 m2，安慰剂组为67.3 mL/min/1.73 m2)。结果发现，和对照组相比，别嘌呤醇降低血清尿酸对I型糖尿病及早期至中度糖尿病肾脏病并无临床意义[15]。除此之外，一项纳入了4个人群队列中大样本量的研究通过孟德尔基因随机方法的研究发现，SUA对eGFR水平和CKD风险都没有因果关系影响(所有P>0.05)，而使用相同的研究方法却显示SUA对痛风风险有因果效应(OR估计范围为每1 mg/dL SU增加3.41～6.0)。虽然这项研究有它的局限性，但是使用遗传学的一系列因果推理方法的证据并不支持SU水平对eGFR水平或CKD风险的因果效应。因此降低SU水平不太可能降低CKD发展的风险[16]。

局限性：①本文是横断面研究，无法从时间轴观察血尿酸对肾功能的影响；②样本量不够大；③样本局限于中国南方老年超高龄患者，可能无法适用于其他种族和地区的患者。

虽然如此，我们认为本文仍有一定的临床意义。本文的结论也是二者相关，且在CKD3期时，血尿酸的值是最高的，呈非线性相关，早期严格降尿酸有可能对。发表在新英格兰杂志的两篇随机、对照研究得出的阴性结果为以后的研究蒙上一层阴影，但是因其样本量并非太大，因此目前并不能完全否定血尿酸和CKD的关系。以后仍需要大量的、精心设计的研究来证实。