成人股骨头坏死超早期MRI诊断研究进展

莫伟钊 张思伟 齐 萌

广东省中医院 广东广州 510120

股骨头坏死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是股骨头血供受损或中断，导致骨细胞及骨髓成分部分死亡，随后骨组织发生坏死与修复，股骨头结构发生改变并塌陷，引起髋关节疼痛及功能障碍的疾病。X线、CT、常规MRI为ONFH最常用的影像检查手段，但X线、CT出现阳性征象时多数处于Ⅱ-Ⅲ期，延误治疗；常规MRI检查可以发现Ⅰ期患者，但对0期患者无法检测，大量研究表明0期患者其股骨头已经出现病理组织学损害，fMRI可以无创的检测活体股骨头缺血缺氧等代谢功能信息，诊断超早期ONFH。早期有效治疗可以得到最好的治疗效果，有动物研究[1]也证明，进行有效的早期干预，股骨头骨骺的早期缺血可以逆转，避免股骨头坏死的发生；国内外研究发现[2-3]，患者出现早期症状后未行有效治疗，已发生缺血坏死的股骨头大多数在3年内会出现股骨头塌陷，一旦进入股骨头塌陷阶段，80%以上的患者被迫选择人工全髋关节置换术。而尽可能早的正确诊断又是其中的首要关键因素。本文主要就fMRI在超早期ONFH诊断研究近况进行综述。

1 股骨头坏死的分期与诊断现状

ONFH分期以1992年国际骨循环学会(ARCO)制定的5分期应用最为广泛。分期标准如下：0期：活检病理显示骨坏死，X线、CT、常规MRI检测正常，0期也就是超早期[4]，为有害因素的介入(外伤、激素、酒精等)至发生Ⅰ期的间隔期。Ⅰ期：CT检查显示股骨头骨小梁模糊，伴有轻度骨质疏松病变；MRI显示股骨负重区域斑状长T1、长T2信号。Ⅱ期：CT显示股骨头伴局部骨质疏松，可见小斑状低密度区及囊变，MRI检查显示线样特征；Ⅲ期：CT、MRI主要表现为股骨头承重区局部囊变、“新月征”、关节面塌陷；Ⅳ期：CT、MRI显示股骨头出现变扁、囊变，关节面塌陷、硬化，关节间隙狭窄等骨性关节炎征象。2019年ARCO对ONFH分期进行改良,取消了0期分期,将Ⅰ和Ⅱ期分为塌陷前病变,Ⅲ期细化为早、晚期,X线片出现关节间隙变窄、髋臼增生硬化和关节破坏的骨关节炎归入Ⅳ期。国内著名专家学者[5]认为这种改良可谓化繁为简,却没能执简驭繁,对ONFH的预后判断和治疗指导的效果与意义有待验证。ONFH是临床骨科常见难治性骨坏死性疾病，据研究报告[6]我国非创伤性ONFH患者累计已高达812万，患者数量庞大。当前临床对ONFH诊断也不容乐观，ONFH的误诊率高达40.8%[7]。很多患者首诊时已经处于ONFH的Ⅱ期，甚至是Ⅲ期，即使仍处于属于早期的Ⅱ期阶段，相当一部分患者股骨头的坏死指数已经超过53%，而股骨头坏死指数53%是预测股骨头坏死塌陷的临界值[8]。目前，X线、CT与常规MRI是最常用的影像检查方式。X线经济简便，但对早期ONFH敏感性及准确性不高，国内X线评价[10]Ⅱ期ONFH的敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)分别仅有81.8%、66.7%、62.5%、75.0%；CT与常规MRI[10]对Ⅰ、Ⅱ期ONFH诊断特异性分别为76.23%、89.07%，准确性分别为73.95%、87.69%，敏感性分别为73.24%、88.59%。X线、CT、常规MRI为ONFH最常用的检查方式，X线对ONFH诊断特异性、敏感性、准确性均最低，且有辐射；CT的特异性、敏感性、准确性较X线好，但辐射及费用较X线大很多；常规MRI特异性、敏感性、准确性最好且无辐射，有着独到优势，是ONFH诊断的金标准[11]，但对O期OFNH常规MRI仍然无法检出，仍存在延误早期诊断与治疗的可能。

2 病因、临床表现及体征

引起ONFH的危险因素包括直接因素及间接因素。ONFH的病因多达60余种，长时间或大剂量服用皮质类固醇激素、乙醇中毒及髋关节创伤是ONFH的最主要三大常见病因[12-13]，非创伤性股骨头坏死以激素性股骨头坏死(steroid-induced osteonecrosis of the femoral head,SONFH)最为常见，过度肥胖、大量吸烟、高血脂、怀孕等为非创伤性ONFH风险因素。

ONFH早期大多数无临床症状，或症状轻微，常常表现为隐痛、钝痛，以髋部、臀部或腹股沟区疼痛为主，偶尔可伴有膝关节疼痛。体格检查：髋关节内旋疼痛、活动受限，后期可伴有髋臀部、大腿上段肌肉萎缩，患侧下肢跛行、短缩等。

3 组织病理学特点

根据血液供应改变的不同，非创伤性ONFH的组织病理学异常分成三个阶段——早期、中期、晚期。早期为静脉瘀滞期，股骨头小静脉出现血栓并扩张，周围间质水肿，并静脉窦充血，血液回流受阻导致骨内静脉淤滞和高压，部分细胞坏死，小梁骨内空骨陷窝的比例大于50%，邻近骨小梁受累及。中期为动脉缺血期，血栓形成进一步加剧，该阶段动脉受累亦出现血栓，叠加骨内高压导致动静脉狭窄，动脉供血不足而发生缺血；在此阶段，可见软骨下骨折，坏死区增大，部分骨质囊变，局部股骨头塌陷，随后坏死的骨组织修复，可见新生的毛细血管、纤维组织在坏死区形成肉芽组织。晚期是动脉闭塞期，动脉管壁内皮增生，动脉壁结构破坏严重，管腔明显缩小，而最终完全闭塞，股骨头骨质塌陷的范围扩大、程度加深，继发髋关节骨关节炎。

创伤性ONFH在刚受伤时股骨头就可出现与中期(动脉缺血期)相似的组织学改变，这时动、静脉血运就出现受阻或中断情况，在病理上已经进入动脉缺血状态，最终可发展到晚期。

4 超早期ONFH的MRI诊断研究

4.1 弥散加权磁共振成像(diffusion weighted magnetic resonance imaging,DWI)及体素内不相干运动扩散加权成像(intra -voxel incoherent motion diffusion weighted imaging,IVIM-DWI)

水分子在组织结构中不断而随机改变运动方向与位置，该现象称之为扩散，其速度可用扩散系数(D值)来标识，单位为mm2/s。MR图像不能区分诸多原因(原子间相互作用、热梯度等)引起的信号衰减，故用表观扩散系数(ADC值)来代替D值，反映组织中水分子运动特性[14]。水分子在不同的组织中扩散系数不同，在不同的生理、病理状态下，组织的结构、微环境发生改变，其水分子扩散运动亦随之发生改变，通过DWI成像技术就可以评估组织器官的病理生理状态。闵红巍等人研究[15]发现在股骨头坏死的超早期,股骨头ADC值升高，而常规MRI尚未有异常信号改变,认为在诊断ONFH超早期具有潜在的应用前景。董越[16]的研究也表明MR-DWI显示股骨头坏死的区域较为清晰，检出ONFH较常规序列敏感，ADC值对于区分辨别正常及病变区域，对于指导ONFH分期有一定价值。孙金侠[17]采用DWI序列，并联合骨生化、病理组织学检查对兔SONFH模型进行研究，认为TRACP-5b、BGP指标对SONFH超早期诊断具有参考价值；ADC值升高可反映超早期SONFH的发生及发展，为临床提供有价值的无创诊断信息。目前，DWI是唯一无创检测活体组织中水分子扩散运动的理想方法，在神经系统疾病得到广泛应用，技术成熟，设备要求不高，但在骨关节系统的研究及应用较少。

IVIM-DWI是在DWI基础上发展起来的一种fMRI成像技术。Le Bihan等[18]1986年首次提出DWI的体素内不相干运动理论，即DWI反映的是体素内水分子的运动状态；在活体组织中，DWI测得的水分子运动不但包括水分子布朗运动，还受微循环灌注的影响。IVIM指数模型可分为双指数模型和单指数模型，IVIM双指数模型分析DWI信号衰减与b值的关系更加全面，更受研究者欢迎，其模型公式为：Sb/S0=(1-f)×exp(-b×D)+f×exp[-b×(D*+D)]，其中Sb代表b取某个b值(b≠0)的信号强度,S0代表b取值为0时的信号强度；b值为扩散梯度敏感因子，单位为s/mm2；D为体素内单纯水分子扩散，是真扩散系数，单位为mm2/s；D*指体素内微循环灌注相关的扩散效应，是伪扩散系数，单位为mm2/s；f是灌注分数，指体素内微循环相关的扩散占总体扩散的百分率，与毛细血管血容量有关。采用多个不同加权的b值进行DWI成像扫描，通过双指数模型拟合算法可以得到IVIM参数D值、D*值和f值。低b值(<200 s/mm2)时信号衰减反映的是组织器官微循环灌注情况，而高b值(≥200 s/mm2)时反映的是活体组织水分子扩散信息[19]，研究证实[20]IVIM双指数模型相对单指数模型而言，更能表达组织器官内真实的扩散运动情况，并能将扩散和微循环灌注分离并量化。韩晓蕊[21]利用磁共振IDEAL-IQ联合IVIM-DWI定量成像技术，可分别无创地测量激素性股骨头坏死塌陷前期脂肪含量与局部微循环，发现股骨头坏死ARCO Ⅲ期早期的脂肪含量最高，而局部微循环最少，且ONFH脂肪含量随着ARCO分期的增长而增长，而局部微循环则随着ARCO分期的増长呈现减少的趋势。激素性股骨头坏死脂肪含量与局部微循环呈负相关。股骨头坏死者其对侧正常股骨头脂肪含量较正常人升高，局部微循环较坏死股骨头升高，提示股骨头坏死者其对侧正常股骨头的生理指标(尤指脂肪)的改变，发生在坏死发生形态学改变之前，事实已经进入坏死的超早期。DWI灌注成分的生理基础复杂，有一定的不确定性，而为了获得稳定而准确的计算结果，并且由于灌注效应主要在于小b值(100～200 mm2/s)，因此在小b值区间内需要采集更多数据，通常实际应用超过10个，以保证计算的准确性。

4.2 动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)

ASL技术是一种反映组织血流灌注的fMRI成像技术，Williams等[22]1992年首创了基础ASL技术，将动脉血中可自由弥散的水质子作为内源性示踪剂，并用反转脉冲标记，再将标记前后采集的图像进行“减影”，测算灌注加权的血流量，从而获得组织器官的灌注情况。根据标记脉冲不同，ASL分为连续式标记(continuous ASL,CASL)与脉冲式标记(pulsed ASL,PASL)，以此基础发展的伪连续式标记(pseudo-continuous ASL,PCASL)。CASL成像范围大，但对设备要求高，且标记时间较长，临床应用较少。PCASL技术利用一系列间隔较短的射频脉冲模拟在CASL序列中连续的射频脉冲，能实现磁化矢量在流动状态下的绝热反转效应[23]，且无需采用额外的颈动脉标记线圈和需长时间射频的射频放大器，设备要求相对简单，操作简便，PCASL还具有更高的标记效率与信噪比[24]。根据采集方式不同，ASL又可分为2D、3D、4D ASL，2D采集需先进行层间编码(激发某一选定层面)，再通过其它2个方向的梯度进行空间定位，3D射频脉冲则激发所有目标区域，再通3个方向的梯度进行空间定位，3D采集无需选层，扫描范围更大，并能克服2D ASL信噪比(signal noise ratio，SNR)、时间和空间分辨率较低的缺点，更具优势，3D结合多时相还可以做4D ASL。Xing等[25]利用ASL及DCE-MRI成像技术对比研究，发现志愿者腰椎ASL扫描得到的组织血流量(tissue blood flow,TBF)与DCE-MRI定量灌注参数呈正相关，认为ASL评估骨髓血流灌注具有很大价值。与多b值IVIM-DWI双指数模型磁共振技术一样，ASL是一种完全无创、无需造影剂的灌注成像方法，可以获知组织器官血流灌注情况，重复性良好，该技术已经在神经系统、肾脏的研究取得了很多成果，在骨骼系统研究不多，尚在探索阶段，但具有巨大的优势和潜力。

4.3 血氧水平依赖磁共振成像(blood oxygen level dependent magnetic resonance imaging，BOLD-MRI)

BOLD-MRI使用血液中的氧合血红蛋白、脱氧血红蛋白作为内源性对比剂，是通过检测组织器官内氧合血红蛋白、脱氧血红蛋白比例的变化测定其血氧水平。血液中的脱氧血红蛋白具有顺磁性，能缩短T2或T2*值，而氧合血红蛋白相反，具有轻度反顺磁性，能延长T2或T2*值，二者均能影响组织T2WI及T2*WI信号强度，氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白的比例决定了组织中的信号强度，其比例越高，信号强度越强，此为“BOLD”效应。BOLD成像技术能够通过测定深部脏器的氧合状态，反映器官组织的功能状态[26]。李竞的研究[27]表明BOLD-MRI可以反映早期股骨头缺血改变，认为判断超早期股骨头缺血坏死有一定的临床价值。与传统的MRI技术相比，BOLD-MRI在超早期检测SONFH方面具有显著优势，并且它是在类固醇治疗后检测和评估SONFH的可行的非侵入性工具[28]。BOLD-MRI是目前唯一能够检测活体组织缺氧程度的的影像检查技术，具有无创伤性、不需对比剂的优点，具有很大应用前景。

4.4 其他技术

4.4.1 短反转时间反转恢复(short T1 inversion recovery STIR)序列STIR主要用于T2WI脂肪抑制，STIR对场强依赖性低，骨髓腔内含有大量脂肪，其信号被抑制，去除脂肪信号的干扰，病变区域信号显示敏感且清晰，所以骨关节系统STIR序列成像技术得到了广泛的应用。陈昆涛[29]制作兔激素性股骨头坏死模型，造模后2周开始实验组股骨头出现异常病理改变，主要表现为空骨陷窝增多，骨髓脂肪细胞肥大、血窦出血。造模3周后股骨头磁共振STIR序列开始出现点片状高信号。该研究认为磁共振成像STIR序列是超早期诊断股骨头坏死的敏感检查方法。STIR序列为常用脂肪抑制技术之一，STIR序列成像技术硬件设备要求不高，在骨肌关节系统已广泛应用，但对ONFH超早期诊断研究不多，仍有待进一步验证。

4.4.3 动态增强 MRI (dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)是比较安全无创的成像方式，需从静脉推注对比剂，MRI动态扫描获得对比剂在组织器官内早中期分布特点，并根据动态信号强度的变化绘制时间-信号强度曲线，可半定量及定量、定性评估各组织器官的血流灌注情况，在基础研究及临床研究开展较为广泛。马伟丽等[31]利用磁共振动态增强研究评估ONFH高危人群股骨头微循环灌注的变化及正常人群股骨头内血流灌注，发现ONFH高危患者比正常人股骨头血流灌注明显减低，正常人群中股骨头负重区与非负重区血流灌注具有异质性，负重区血流灌注较多；此外，高危人群股骨头血流灌注量小于健康人，灌注时间较正常股骨头长，存在血流瘀滞现象。因此认为DCE-MRI可在ONFH超早期做出诊断，指导临床早期治疗，减少股骨头坏死的发生。DCE-MRI技术成熟，属于无创检查，但需要注射对比剂，有发生过敏反应、肾功能损害等风险，在一定程度上限制其应用。

4.4.4 核医学 有研究[32]发现18F-NaF PET/CT对兔SONFH能早期定量和定性诊断，可以定量诊断“超早期”股骨头坏死，优于常规MRI检查。核医学PET/CT检查价格昂贵，技术条件要求高，需要提前准备放射性药物且有较大辐射，并存在伦理等难题，开展困难，但若作为机遇性成人ONFH超早期诊断仍具有一定的研究价值。

5 总结与展望

fMRI可检测活体股骨头代谢功能信息，具有无创、无辐射、无需对比剂等无可比拟的优点，可定量、定性检测股骨头微循环、血氧情况，较常规MRI能更早发现股骨头缺血缺氧信息，其中以双指数模型IVIM-DWI、ASL、BOLD成像技术最有发展潜力，多种成像技术、多模态成像以及影像组学等技术手段可以获得更多的组织病理信息，可望作为ONFH超早期诊断研究的有力工具。同时，ONFH的治疗方法很多，有研究表明[33-34]干细胞、中医药等对ONFH的治疗极具潜力，对其疗效的评估与量化，fMRI也将大有用武之地。但fMRI成像技术尚未成熟，未形成扫描规范，总体上仍处于探索研究阶段，有待临床医师、影像科医师进一步深入研究。