血塞通注射液治疗冠心病心绞痛meta 分析

高晟玮，刘志超，王振兴，王保和

（1.天津中医药大学，天津 301617；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 300150）

当前心血管疾病已成为威胁人类健康的重大问题，《中国心血管病报告2018》指出我国冠心病患者人数已达1 100 万，今后10 年内，患病人数仍将持续高速增长［1］。心绞痛是冠心病最常见的临床类型，多种因素可引起患者心脏负荷增加，进而出现暂时性心肌缺血、缺氧临床综合征，临床常表现为胸前区或胸骨后阵发性、压榨性疼痛，若不及时干预，日久可发展为急性心肌梗死，甚至猝死。当前临床治疗主要依靠一线β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、硝酸酯类等及二线伊伐布雷定、尼可地尔、雷诺嗪、曲美他嗪等药物，以期达到改善症状和预防心血管事件的目标。然而任何单一药物都无法同时完成上述两种目标，常需多药物联合使用。长期服用药物难免产生耐药性及副作用，且此类药物机理复杂，既往指南尚未给出最佳组合建议。近年来，随着中医药在该领域研究的不断深入以及相关循证数据的不断完善，有望实现冠心病心绞痛治疗领域的新突破。以三七提取物为主要成分的中成药血塞通已经广泛应用于临床，因其疗效确切、安全性高，成为19 版《冠心病稳定型心绞痛中医诊疗指南》推荐用药。现代药理学表明，该药物能有效降低血小板表面活性及血液黏稠度，扩张冠状动脉，改善微循环，调节参与形成动脉粥样硬化相关因子及血管内皮细胞产生的血管活性因子水平，改善血管壁超微结构，缩小斑块面积，展现出良好的抗动脉粥样硬化及血栓形成的能力［2］。此外，该药物能调节血脂代谢，改善血管内皮功能［3］，降低心肌耗氧量，对缺血、缺氧引起的心肌细胞损伤具有良好的保护作用［4］，在心绞痛治疗中产生较好的效果。目前，已有大量随机对照（RCT）实验围绕该药物展开，不过RCT 样本量较小，证据强度较弱。此外高质量的系统评价多集中于脑血管领域，鲜有针对心绞痛治疗的荟萃分析。为进一步探明该药物在心血管领域的疗效及安全性，本研究就血塞通注射液治疗心绞痛的临床研究进行系统评价，以期为临床用药方向及安全性提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

通过计算机检索CNKI、Wan Fang、VIP、CBMdisc、PubMed、Cochrane 已发表的论文，检索时限为从建库始至2020 年3 月。中文检索关键词为：心绞痛、狭心症、心绞疼、冠心病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、胸痹、真心痛、血塞通、注射用血塞通、血塞通注射液等；英文检索关键词为：xuesaitong、xuesetong injection、xue sai tong、Sanqi Panax Notoginseng for Injection、angina pectoris、stenocardia、stenocardias、angor pectoris 等。根据不同数据库特点采用相应高级检索和主题词、自由词检索相结合的方式进行检索。同时手工检索书籍、杂志及会议资料，尽可能获取有关该研究的全面资料。

1.2 纳入标准

（1）研究对象：明确诊断为冠心病心绞痛患者，具体分型不限，性别、年龄、病程不限。（2）干预措施：对照组为西医常规治疗，包括卧床休息、吸氧，视情况选用β 受体阻滞剂、钙拮抗剂、肠溶阿斯匹林、低分子肝素、降压、抗凝、控制血糖等药物；心绞痛发作时含速效救心丸或硝酸甘油片以缓解症状。实验组在对照组基础上加用血塞通注射液。（3）结局指标至少包含下文中一种：临床综合有效率、心绞痛症状改善率、心电图改善率、心绞痛发生次数、血液流变学改善［纤维蛋白原、血浆（比）黏度、红细胞比容］、不良反应。（4）研究类型：RCT，无论是否提及随机方式、是否采用盲法。

1.3 排除标准

无法获取全文及主要数据缺失；重复报告；文献综述、系统评价；动物及细胞实验；实验设计存在明显缺陷；实验组及或对照组样本量小于15 例；非临床随机对照试验；对照组为非西医常规治疗或联合其他中（成）药；实验组未使用西医常规治疗或联合其他中（成）药；患者合并其他严重的心脑血管疾病；疗程大于2 个月。

1.4 文献筛选与资料提取

此环节由2 名研究人员，独立、严格地按照纳排标准实施。通过NoteExpress 软件查找重复文献，并进行人工再次查重，剔除所有重复文献及不相关文献。阅读题目及摘要，排除文献综述、系统评价、动物实验、干预措施及疾病种类不符合本次研究的文献。精读文献，进一步完善排查。如遇分歧，团队内讨论决议。

1.5 质量评价

参照Cochrane 系统评价员手册5.1.0 版RCT 的偏倚风险评估工具对所纳入的全部29 篇原始文献进行质量评价，按照具体细则给予“高风险”、“低风险”、“不明风险”的评定。由2 名研究者独立进行并交叉核对，意见不统一时，由团队内商议后裁定，并利用Review Manager 5.3 软件绘制质量评估图。

1.6 数据分析

应用Review Manager 5.3 软件进行meta 分析，分别采用危险度/比值比和均数差/标准化均数差作为计数资料和计量资料的效应量，应用χ2检验对各项研究之间异质性进行分析，根据P值及I2情况评估异质性程度，进而选用固定效应模型（TEM）或随机效应模型（REM），当选用偏于保守的REM 时，须通过敏感性或亚组分析探讨异质性来源。当结局指标相关的文献大于10 篇时，绘制漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索和筛选结果

经由计算机及手动检索等形式获取文献1 365篇，其中CNKI：296 篇，VIP：278 篇，万 方：418 篇，CBMdisc：358 篇，PubMed：2 篇，Cochrane：13 篇；应用NoteExpress 软件及人工剔除重复文献671 篇；阅读题目及摘要剔除不相关文献447 篇、文献综述及系统评价8 篇，与主题不符196 篇；精读全文后进一步 去 除 文 献14 篇，最 终 确 定29 个RCT［5-33］，如 图1所示。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究特征

如表1 中所示共29 个RCT，2 560 例患者，包括实验组1 307 例，对照组1 253 例。研究年份范围2002～2019 年。对照组干预措施为扩冠、抗凝、抗血小板、降压、调脂、对症等西医常规治疗，治疗组则在此基础上加用血塞通注射液静脉输液，疗程10 d 至1 个月。结局指标中涉及临床综合有效率18篇、心绞痛症状改善率10 篇、心电图改善率17 篇、心绞痛发生次数3 篇、血液流变学改善8 篇［其中涉及纤维蛋白原7 篇、血浆（比）黏度7 篇、红细胞比容3 篇］、不良反应9 篇。此外，还有个别文献报道了硝酸甘油停减情况、治疗前后症状积分变化、炎症因子、心绞痛疼痛时间、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、心率变异性等结局指标，但因研究数较少、结局指标衡量方式不统一等原因，不宜合并分析，本研究暂不讨论。

表1 血塞通联合西医常规治疗冠心病心绞痛随机对照试验纳入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included randomized controlled trial of treatment of coronary heart disease and angina pectoris with Xuesaitong combined with conventional western medicine

2.3 纳入研究的方法学质量评价

纳入的全部29 个RCT 均有提及随机，仅有2 篇具体说明了随机方法（数字表法［18］、入院顺序［6］）；所有研究提及分配隐藏；1 项研究提及盲法［7］；个别研究存在数据缺失［16，31］；各项研究不排除其他偏倚的可能，见图2。

图2 纳入研究偏倚风险评估图Fig 2 Bias risk assessment of included studies

2.4 meta 分析结果

2.4.1 临 床 综 合 有 效 率 18 项 研 究［6，7，9，14，16-20，22，24-29，31，32］报告了临床综合疗效，异质性检验结果展示出了良好的可合并性（I2=0%，P=0.50），选用TEM 进行Meta 分析，结果显示差异具有统计学意义［RR=1.31，95%CI（1.25，1.39），P＜0.001］，提示在西医常规治疗基础上加用血塞通注射液能进一步提升临床综合疗效。见图3。

图3 临床综合有效率森林图Fig 3 Forest map of clinical comprehensive effective rate

2.4.2 心绞痛症状改善率 10项研究［5，8，10，12，13，15，21，23，30，33］报告了心绞痛症状改善情况，异质性检显示异质性较高（I2=57%，P=0.01），选用REM 合并效应量，结果显示差异具有统计学意义［RR=1.16，95%CI（1.07，1.26），P＜0.001］。见图4。其较高异质性可能与受试者主观偏倚及判定标准差异相关，对原始文献进行敏感性分析，逐一筛查文献，发现剔除黄秀晶［23］的研究后，I2值回落至42%，P=0.09。各独立研究之间具有可合并性，改用TEM 重新分析剩余9 项研究，差异仍具有统计学意义［RR=1.20，95%CI（1.12，1.29），P＜0.001）］，提示结果较为稳健，表明西医常规治疗基础上加用血塞通注射液组对心绞痛症状的改善效果优于西医常规治疗组。

图4 心绞痛症状改善率森林图Fig 4 Forest map of improvement rate of angina symptoms

2.4.3 心 电 图 改 善 率 17 项 研 究［5，8，9，11，13-15，21-23，25，27，29-33］报告了心电图改善情况，其中彭筱平的研究［31］未报告对照组心电图改善情况，无法予以合并分析，故共纳入16 项研究。异质性检显示异质性较高（I2=71%，P＜0.001）。对原始文献进行敏感性分析，逐一筛查文献，发现I2＞50%，且敏感性分析前后结果一致，提示结果较为稳健；阅读全文未能找到明确的分组依据，不便于进行亚组分析。因此选用REM合并效应量，结果显示差异具有统计学意义［RR=1.25，95%CI（1.14，1.38），P＜0.001］，表明血塞通注射液有利于改善心电图指标。见图5。

图5 心电图改善率森林图Fig 5 Forest map of ECG improvement rate

2.4.4 心 绞 痛 发 作 次 数 3 项 研 究［10，18，25］报 告 了 心绞痛发作次数情况，异质性检显示异质性较高（I2=60%，P=0.08）。选用REM 合并效应量，结果显示差异具有统计学意义［MD=-2.49，95%CI（-3.27，-1.70），P＜0.001）。见图6。因异质性具有统计学意义，对原始文献进行敏感性分析，逐一筛查文献，发现剔除李洪峰［25的研究］后，I2=0%，P=0.77，同质性较好，原因可能与其用药剂量不同有关，改用TEM 重新分析剩余研究，结果显示差异仍具有统计学意义［MD=-2.89，95%CI（-3.51，-2.26），P＜0.001）］，提示结果较为稳健，血塞通注射液能有效减少心绞痛发作次数。

图6 心绞痛发作次数森林图Fig 6 Forest plot of angina attacks

2.4.5 血液流变学改善情况

2.4.5.1 纤维 蛋 白原 共 有7 篇文献［8，11，12，14-16，31］报告纤维蛋白原，其中田立岩等［16］的研究未报告对照组纤维蛋白原改善情况，无法予以合并分析，故共纳入6 项研究，各研究间一致性较好（I2=0%，P=0.87），选用TEM 进行meta 分析，结果显示差异具有统计学意义［MD=-0.61，95%CI（-0.77，-0.45），P＜0.001），提示应用血塞通注射液有利于纤维蛋白原指标的改善。见图7。

图7 纤维蛋白原森林图Fig 7 Forest map of fibrinogen

2.4.5.2 血浆（比）黏度 共有7 篇文献［8，11，12，14-16，18］报告纤维蛋白原，其中田立岩等［16］的研究未报告对照组血浆（比）黏度改善情况，无法予以合并分析，故共纳入6 项研究，异质性检验结果显示具有较好的同质性（I2=30%，P=0.21），选用TEM 进行meta 分析。结果显示差异具有统计学意义［MD=-0.19，95%CI（-0.22，-0.16），P＜0.001］，提示血塞通注射液能有效减小血浆（比）黏度。见图8。

图8 血浆（比）黏度森林图Fig 8 Forest map of plasma viscosity（ratio）

2.4.5.3 红细胞比容 共有3 篇文献［8，12，31］研究红细胞比容，一致性检验（I2=62%，P=0.07），提示所纳入研究间可合并性较低，选用REM 进行meta 分析，结果显示差异具有统计学意义［MD=-0.04，95%CI（-0.05，-0.03），P＜0.001）］。见图9。为探究异质性来源，进行敏感性分析，发现彭筱平的研究［31］可能是异质性来源文献，将其剔除后，I2=0%，P=0.52，改用TEM，meta 分析结果显示差异仍具有统计学意义［MD=-0.04，95%CI（-0.05，-0.04），P＜0.001）］。提示应用血塞通注射液能有利于减小红细胞比容。

图9 红细胞比容森林图Fig 9 Forest map of hematocrit value

2.5 不良反应发生情况

共 有9 个RCT［6，7，12-14，19，22，24，30］提 及 不 良 反 应 发 生情况，其中1 项研究［13］未见不良反应，剩余8 项研究报告的不良反应主要为轻度、可耐受的头痛、头晕、面色潮红。孙东升等［6］认为可能与血塞通的扩张血管作用有关。给予减慢滴速等处理，症状减轻并消失，均未影响治疗。所有研究无严重不良反应报告。见表2。

表2 不良反应发生情况Tab 2 Occurrence of adverse reactions

2.6 发表偏倚分析

共有3 个结局指标原始文献数量超过10 篇，对其进行偏倚分析，见图10～12。从漏斗图可大致看出，3 个漏斗图两侧研究对称性均欠佳，提示存在发表偏倚的可能性较高。

图10 临床综合有效率漏斗图Fig 10 Funnel chart of clinical comprehensive effective rate

图11 心绞痛症状改善率漏斗图Fig 11 Funnel chart of improvement rate of angina pectoris

图12 心电图改善率漏斗图Fig 12 Funnel chart of improvement rate of ECG

3 讨论

冠心病心绞痛属中医“胸痹”、“心痛”等范畴，其病位在心，涉及肝、脾、肾等脏，病机总属“阳微阴弦”［34］，阳气不足是根本，阴邪乘袭是关键。为本虚标实之证。对于本病的治疗，历代医家多从“瘀”立论，《素问·脉要精微论篇》曰：“脉者，血之府也……涩则心痛”，而脉涩的原因血瘀为关键；《太平惠民和剂局方》载录祛瘀止痛的失笑散，用以治疗瘀血内停，脉道阻滞之心腹刺痛；《医学入门》言其痛总因“血脉瘀阻，气血运行不畅”；王清任则创血府逐瘀汤，治疗上焦气血瘀滞之胸痹痛；吴以岭院士承叶桂之理形成“络病证治”体系，从营卫失调、血管内皮损伤等角度，指出心绞痛“脉络瘀阻绌急而痛”的病理机制［35］。三七为散瘀定痛代表药，其性温，味甘、微苦，《本草拾遗》称其“活血而不伤血，养血而不留瘀，为药材中之最珍贵者”；《本草纲目》载三七能“止血散血定痛”，赞其“金不换”，因其性温善行之性，散瘀定痛之能被广泛应用于脉络瘀阻型心脑血管疾病中。血塞通注射液即为三七主要活性成分达玛烷型四环三萜类化合物三七总皂苷（total saponins of Panax notognseng，PNS）制成，内含20多种皂苷活性物质，具有活血祛瘀，通脉活络的功效［36］。血塞通注射液能够显著减小血管外周阻力、扩张冠状动脉、舒张血管平滑肌、降低心脏后负荷，有效缓解动脉痉挛、增加心肌供氧量；通过促进Akt磷酸化、增加其活性起到抑制缺血诱导的细胞凋亡的作用，以改善心肌缺血状态［37］；能够多组分、多环节的作用于血小板黏附、聚集、活化及释放的全过程，从而起到抗血栓形成的作用。王阶等［38］的研究表明，PNS 改善高黏血症患者心绞痛、肢体麻木、头晕、舌下静脉曲张等临床症候，其疗效甚至优于“世纪神药”阿司匹林。此外，研究发现PNS 还能通过影响炎性反应发生环节来干预参与炎性反应的多种免疫细胞、分子间信号转导，使其在免疫炎性疾病领域同样展现良好效用［39，40］。同时，静脉滴注给药方式能有效避免肝脏首过效应，具有起效快、疗效易维持等优势，尤其适用于住院患者治疗。然而近年来中药注射剂频发的不良事件同样不容忽视，因此通过循证学方法正确的认识其临床疗效和不良反应对中成药上市后再评价及其推广有着深刻意义［41］。

本研究与既往相关临床试验相比，纳入样本量较大，涉及的结局指标更为丰富，使得结论更具代表性。不过本研究依然存在以下问题：（1）纳入原始文献总体治疗不高，多为单中心、小样本实验，且部分实验未能采用正确的研究及报告方法。虽然所有研究都提及随机，然而只有两个RCT 注明随机方法，其中采用“入院顺序”分组的随机方法不能称之为真正意义上的随机，产生偏倚的可能性较高；只有一篇文献提及盲法，所有研究的分配隐藏情况未可知；（2）漏斗图提示所纳入的文献存在潜在的发表偏倚的可能，该现象的产生与作者及编审环节倾向接受阳性结果、实验设计类型特点及未纳入灰色文献等因素相关；（3）在安全性评估方面，血塞通注射液展现出较好的安全性，报告的不良反应均为头痛、头晕、面色潮红等轻微、可耐受的事件，且未见脱离报告。但由于本研究纳入RCT 中治疗组血塞通注射液均联合西医常规治疗，而常规治疗中阿司匹林、低分子肝素、硝酸酯类等药物均有抗栓、扩冠等作用，同样会出现上述不适症状。今后仍需开展相关前瞻性实验，以完善对该药物的安全性评价；（4）本研究纳入RCT 疗程较短（10 d～1 个月），且缺乏长期随访，使得该药物远期疗效及安全性尚不可知。

综上，常规西医治疗加用血塞通注射液治疗冠心病心绞痛能有效提升临床疗效，确切缓解患者心绞痛症状，减少发病次数，改善心电图指标。在血液流变学方面，对于纤维蛋白原、血浆（比）黏度及红细胞比容等指标亦有一定改善，此外药物安全性高。但由于纳入原始研究质量不高、样本量有限，本研究所得结论应用及推广需谨慎。希望后期开展的RCT 能够更加完善试验方法学设计，控制偏倚风险，研究前期完成临床方案注册，以便提高实验及后期评价的规范性；实施中参看《COMET 手册》，规范临床研究核心指标［42］，减少资源浪费，提升研究价值；详细报告随机分配方法、盲法及分配隐藏情况；同时还应开展更多基于真实世界的研究，以提高证据强度，提升中医临床研究的实用性及严谨性。