基于数据挖掘技术探讨巴元明教授治疗慢性肾炎的用药规律

王紫琳，巴元明，李成银，徐 琦，周 宇，李 亮

（1.湖北中医药大学，湖北 武汉 430061；2.湖北省中医院，湖北 武汉 430061）

慢性肾炎（chronic glonerulonephritis，CGN），有多种致病因素并以慢性肾小球病变为主，是临床上主要表现为程度不一的血尿、蛋白尿、水肿、高血压的免疫炎症性肾脏疾病［1］，预后欠佳会发展至慢性肾衰竭、尿毒症等终末期肾病［2］。现代医学对其治疗以对症施治减轻症状、调控血压血脂、延迟肾功能衰竭恶化为主，缺乏特效药物、特异性治疗措施。加之治疗费用昂贵、患病率高、病情反复预后不佳，仍属于世界性的健康难题［3］。巴元明教授于CGN的诊治有独具特色的学术思想和临床经验，本研究以数据挖掘技术与传统中医药相结合的方法，探求巴元明教授诊疗CGN 的潜在规律。

1 资料与方法

1.1 病例资料来源

收集2018～2019 年由巴元明教授于湖北省中医院门诊部诊治的CGN 患者的病例，共计1 630诊次。

1.2 诊断标准

参照国家中医药管理局《24 个专业92 个病种中医诊疗方案和临床路径（试行版）》［4］诊断标准为：（1）起病缓慢，病情迁延难愈，时轻时重，肾功能逐步衰退，后期出现血尿素氮、血肌酐升高，贫血、电解质紊乱等；（2）有不同程度的水肿、血尿、蛋白尿、管型尿、高血压、贫血等表现；（3）病程中可因呼吸道感染等诱因而急性发作，出现类似急性肾炎的表现。

1.3 病例纳入标准

（1）符合慢性肾炎诊断标准；（2）患者基本诊疗信息完整；（3）就诊次数3 次及以上患者。

1.4 病例排除标准

（1）诊断不符合以上标准者；（2）患者诊疗信息资料不全者；（3）未能连续性复诊、复诊次数不足2次或连续3 个月未能复诊者；（4）合并严重感染、恶性肿瘤，心脑血管、肝脏等系统严重原发性疾病患者；（5）妊娠、哺乳期妇女。

1.5 数据规范化

参照《中华人民共和国药典（2015 年版）》［5］及《中药学》教材［6］将一药多名或因炮制加工后异名的药物名称规范化，如“熟大黄”、“熟军”统归为“大黄”，“菝葜”统归为“金刚藤”等。

1.6 数据处理与分析

数据完整录入结构化电子病历系统后，提取至Excel 表中并加工汇总。 于古今医案云平台（V2.2.1）建立数据库，对患者基本信息、处方药物及其相关属性采用频次统计法，对处方药物进行进一步的关联规则与层次聚类分析以挖掘药物间潜在关联，探求巴元明教授治疗CGN 的核心药物及组方配伍规律。

2 结果

2.1 患者基本情况

本研究纳入患者227 例，诊次共计1 630 次。患者2018～2019 年平均就诊次数7 次以上。其中男性患者101 例，占比44.49%；女性患者126 例，占比55.51%。年龄多分布于30～39 岁、40～49 岁、50～59 岁，占比合计约67%。

2.2 药物频次

本研究纳入有效方剂1 630 例，涉及中药种类212 味，其中茯苓、黄芪为使用频次最多的药物，高达1 603、1 579 次，使用频率高达98.34%、96.87%，同时使用剂量亦是单味中药中剂量最大的两味，最大剂量高达50 g，为巴元明教授治疗CGN 最常用药物。使用频次大于600 次、频率高于37%的药物有14 味，依次是：茯苓、黄芪、党参、山药、穿山龙、山茱萸、分心木、黄柏、茜草、白茅根、生地黄、金樱子、芡实、熟地黄，可将以上药物总结为巴教授治疗CGN的核心药物。选取研究中使用频次高于250 次的药物信息列举展示，见表1。

表1 高频药物表Tab 1 Drugs frequently used

2.3 药物属性

2.3.1 药物四气频次 据纳入研究的212 味中药四气研究可见巴教授治疗CGN 处方用药以温、寒、平性药物为主，且三者使用频率差异甚小。按频率依次 为：温 性（31.85%）、寒 性（31.66%）、平 性（31.23%）。见表2。

表2 药物四气频次表Tab 2 Frequency of drug nature used

2.3.2 药物五味频次 巴教授治疗CGN 喜用甘淡、辛苦之品，近86% 的药物属性归于此类。见表3。

表3 药物五味频次表Tab 3 Frequency of drug flavors

2.3.3 药物归经频次 巴教授治疗CGN 选方用药归经多见于肾、肺、脾、肝经，见表4。

表4 药物归经频次表Tab 4 Frequency of channel tropism of drugs used

2.3.4 药物功效频次 巴教授治疗CGN 利水渗湿之品使用频率最高，选取研究中使用频次高于1 500次的药物功效列举展示，见表5。

表5 药物功效频次表Tab 5 Frequency of used drug effects

2.4 关联规则分析

2.4.1 药物关联频次 将1 630 例处方用药予以关联规则统计，置信度调至0.9、支持度调至0.55，获得筛选后数据29 条。其中黄芪-茯苓位居首位，同现频次高达1 556 次。 具体中药关联同现频次见表6。

表6 药物关联频次表Tab 6 Frequency of drug association

2.4.2 药物关联规则 本研究置信度表示前者药物出现时后者药物出现的概率，可表示统计结果的确定性与可信度。取置信度为0.99 的药物关联规则列举，见表7。

表7 药物关联规则表Tab 7 Drugs association rules

2.5 层次聚类分析

本研究纳入中药212 味，使用频次于300 次以上的中药有30 味，对其进行层次聚类分析，具体分析结果见图1。据图1 中药聚类图，取群集数量为8时获得核心中药组合信息，见表8。

图1 分层聚类结构示意图Fig 1 Hierarchical clustering structure diagram

表8 核心中药组合Tab 8 Combination of core traditional Chinese medicine

3 讨论

中国古代各医学著作无明确的“慢性肾炎”的病名，中医依据其不同的病因、临床表现，认为其多属 于“慢 肾 风”、“风 水”、“水 肿”、“虚 劳”、“腰 痛”、“血尿”、“眩晕”等范畴［7］。巴元明教授认为CGN 为本虚标实之证，内外因共同作用的结果。内因多为先天禀赋、情志、饮食起居、房劳等。正气虚损而外邪侵袭易致疾病的反复及加重，外因多包涵风寒、寒湿、风热、时疫等。巴教授认为本病以肺、脾、肾的脏腑虚损为主，日久易气虚血瘀，加之现代生活饮食习惯多兼湿热，其病理产物多包涵水湿、湿热、血瘀、热毒等。

3.1 药物频次及属性分析

据药物频次研究可见使用频次于600 次以上、频率于37%以上的药物有14 味，占所有药物总使用频率的47.7%，可视为巴元明教授治疗CGN 的核心药物。这14 味高频药物中，补虚与收涩之品数量最多。补虚药中补气者为黄芪、党参、山药，补血者为熟地黄；收涩药均为固精缩尿止带之品为山茱萸、金樱子、芡实、分心木；清热药中黄柏为清热燥湿之品、生地黄为清热凉血之品；止血药中白茅根为凉血止血之品、茜草为化瘀止血之品；利水渗湿药茯苓；祛风湿热药穿山龙。据药物属性统计结果可见巴教授临床治疗CGN 选药四气以寒、温、平性为主；五味喜用偏甘淡、辛苦之品；归经多见于肾、肺、脾、肝经；功效则以宁心安神、健脾和胃、利水消肿、生津养血、行滞通痹等多见。

3.2 关联规则结果分析

基于关联规则研究可见：（1）黄芪-茯苓位居首位，同现频次高达1 556 次，近95.5%的处方使用了本对药物，两者间置信度高达99%，组合稳定可行。同时据频次统计可见黄芪、茯苓分别为使用频次最高的补气、利水渗湿之品，使用剂量最大均可到50 g。黄芪为甘而微温之品，既可补益肺脾之气、固表止汗、补气升阳亦可利水消肿、生津养血。现代药理学研究表明，黄芪于增强机体免疫力、延缓肾脏疾病发展进程、调控血压血糖、减缓心率、提高血管抗氧化能力、减短消化道出血时间等方面均有积极作用［8］；茯苓为性平而味甘淡之品，效以健脾、安神、利水消肿为长，现有学者研究发现其对肾炎患者的治疗有效率高达90%［9］。二药均归经于脾，临床配伍使用，黄芪可得茯苓助而利水消肿效涨，茯苓得黄芪助而益气健脾效显，共奏益气健脾、利水渗湿消肿之效。巴元明教授诊疗CGN 重视脾肾关系，肾为先天之本而脾为后天之本，后天有赖于先天之化生，先天依赖于后天之滋养，故临床善用本组药物调理脾胃的同时利水消肿。（2）黄芪-党参位列第二，两者置信度高达98%，组合稳定可行，同时据频次统计可见黄芪、党参为使用频次最高的两味补气之品。黄芪为甘而微温之品，“入肺补气”为临床治疗气虚水肿之最。党参为甘平之品，效以健脾益气、生津养血，陈冬梅等［10］通过网络药理学研究证实党参于提升机体免疫力、抗肿瘤、调控血糖及胃肠道功能、抗氧化、抗溃疡等方面均有积极作用。二药均为甘补脾肺之药，临床配伍使用，黄芪得党参所助利水不至伤阴，党参得黄芪所助而益气养血之效涨，共奏益气健脾、利水消肿、生津养血之效。（3）茯苓-山药-山茱萸同现频次为964，近59%的处方中使用了本组药物，且三者间置信度高达99%，组合稳定可行。据频次统计可见茯苓为使用频率最高的药物，山茱萸为使用频次最多的收涩之品。巴教授临床治疗CGN 常三药同用，取六味地黄丸之意。茯苓具健脾安神、利水渗湿之效；山茱萸具补肝阳益肾精、收敛固涩之效，现代医学研究表明其于调控血糖、抗氧化、抗衰老、顾护肝肾功能、保护心肌等方面均有积极作用［11］；山药具健脾养胃、补益肺肾、固肾涩精之效，三药共用以达三焦并补而助水液代谢平衡之效。

3.3 层次聚类结果分析

基于层次聚类分析进一步分析巴元明教授治疗CGN 的核心中药组合。A1、A2 组：积雪草苦寒之品，具清热解毒、燥湿之效；猫爪草辛甘性温之品，效以解毒散结消肿；甘草甘平入心肺脾胃之品，既可补益中气、清热解毒亦具调和缓急之效；熟地黄为甘而微温之品，补肾阴养肝血之要药。本组合用统筹兼顾共达补益肝肾、清热解毒、利湿消肿之效。A3 组：多为苦寒之品，知母、黄柏、泽泻同具清热泻火燥湿之效，知母兼备滋阴润燥之效；牛膝效以补益肝肾、逐瘀通经、利尿通淋；牡丹皮效以清热凉血活血；黄柏在现代医学研究中证实于消炎抗真菌、调控免疫力、调控血压尿酸、抗肿瘤等方面均有积极作用［12］。本组药物合用共达清热燥湿、活血化瘀之效。A4 组：（1）陈皮、半夏均为辛温之品，同具燥湿化痰之效，陈皮长于健脾理气；半夏长于降逆止呕、消痞散结。本组合用取二陈汤之意，共达健脾理气、燥湿化痰之效。（2）当归辛甘性温之品，效以补血活血止痛；大黄辛苦性凉之品，既可清热凉血止血亦具解毒消肿通便之效，Tu 等［13］通过实验证实大黄内大黄酸有通过抑制细胞自噬从而减轻肾小管损伤的作用。两药配伍共奏养血活血、化瘀止血之效。（3）土贝母、土茯苓为巴教授师承国医大师梅国强教授“四土汤”［14］中方药，土贝母苦而微寒之品，效以解毒、散结消肿；土茯苓甘淡性平，效以解毒除湿；加之清热解毒、化瘀止血的土牛膝、土大黄共奏清热除湿、化瘀解毒之效。A6 组党参为甘平之品，效以健脾益气、生津养血；穿山龙为苦而微寒之品，效以除湿祛风、止咳化痰、活血通络，现代医学研究亦表明其于尿酸性肾病治疗有效［15］；分心木为苦涩而性平之品，效以固肾涩精缩尿、止血、止带、止泻痢，据现代医学研究亦可知，分心木于改善肾阳虚有积极作用［16］。三药合用标本兼治，共达益气健脾、通络止痛、固肾涩精之效。A7 组：（1）金樱子、芡实均为甘涩而性平之品，小蓟为甘淡而性寒之品，金樱子补益水肾而芡实辅以健土脾取其水陆二仙汤之意，再加之凉血散瘀止血之小蓟可治夜尿频多、遗精、滑精、血尿、蛋白尿等肾虚固摄无权的滑脱之象。现代医学研究亦言金樱子于调控机体免疫力、抗炎、调控血糖血脂、抗氧化、护肝、抗菌、抗肿瘤等方面均有积极作用［17］；芡实于调控血糖、护心、降低尿蛋白指标、抗疲劳氧化等均有积极作用［18］。（2）薏苡仁为甘淡性凉之品，效以健脾利湿、除痹散结；玉米须为甘平之品，效以利水消肿、退黄。本组共达健脾利湿消肿之效。A8 组：（1）山药具健脾养胃、补益肺肾、固肾涩精之效；山茱萸具补肝阳益肾精、收敛固涩之效。二药配伍取六味地黄丸之意以达肺脾肾三焦并补。（2）茜草为苦寒之品，效以凉血止血、活血祛瘀；白茅根为甘寒之品，效以清热凉血止血，现代医学研究言明其于调节免疫力、调节脂质代谢、抗肿瘤、止血、抗炎等方面均有积极作用［19］；生地黄为甘苦寒之品，效以清热养阴、凉血止血，现代医学研究言明其于调控血糖、抗炎、降低损耗心肌、增强机体免疫力等方面有积极作用［20］。三药配伍使用止血而无瘀留之弊，巴元明教授善用此药治疗CGN 患者血尿之象。

3.4 用药规律

3.4.1 重视顾护三焦正气 巴教授认为CGN 虽病位于肾，但疾病的发生发展不离肺脾二脏。治疗强调顾护三焦正气。据数据统计可见，使用频率最高的前4 味药物中黄芪、党参、山药均为甘补之品，可补益肺脾之气，而位居第一的茯苓亦有健脾益气之效。巴教授补益的同时常配伍以陈皮、砂仁理气之品，以防补益而碍胃滞气。

3.4.2 重视益气养阴，兼顾肾阳 巴教授认为CGN病起以气虚，而本病缠绵难愈，常阴损及阳，亦或是阳损及阴而致气血阴阳俱损。故巴教授临床选方用药重视益气养阴，兼顾肾阳。据数据统计可见，巴教授善用熟地黄、牡丹皮、枸杞子等滋补肾阴之品；杜仲、肉苁蓉、益智仁等温肾暖阳之品。临床遇气阴两虚者常予以参芪地黄汤加减，遇阴虚火旺者常予以知柏地黄汤加减。重视阴阳互根互用，滋补肾阴的同时兼顾温肾暖阳取其阳中求阴之意。

3.4.3 重视清热、利湿、活血化瘀 顾护正气的同时，巴元明教授亦重视兼顾驱邪。巴教授认为CGN病理产物以水湿、湿热、淤血、热毒为主，并常贯穿于CGN 的整个发生发展过程中。脾肾虚损而易生湿浊，湿浊久滞加之现代人们生活习惯，易热化转为湿热之邪。湿性重浊黏滞而易气滞血瘀。巴教授重视清热、利湿、活血化瘀以驱邪外出。据数据统计可见，巴教授善用黄柏、白茅根、黄连、积雪草、猫爪草等清利湿热之品；茯苓、黄芪、薏苡仁、玉米须等利湿之品；牛膝、土大黄、当归、丹参、牡丹皮等活血化瘀之品。同时适当兼加陈皮、枳实等行气之品取其气行则血行之意，助水湿、湿热、瘀血祛除。

3.4.4 重视收敛固涩 CGN 患者因脏腑虚损，临床易出现夜尿频、尿频、血尿、蛋白尿、浮肿、遗精、滑精等肾虚不固的滑脱之象。巴教授重视收敛固涩之法。据数据统计可见，巴教授善用山茱萸、分心木、金樱子、芡实等收敛固涩之品以收摄精微。

3.4.5 擅用甘平和缓之品 据药物四气五味频次统计可知巴教授临床喜用甘平之品。据数据统计可见，巴教授使用频率最高的14 味高频药物中近一半均为甘平和缓之品。因CGN 以脏腑虚损为本，甘味药可补入肺脾肾，兼具他效，良效颇显。例如使用频率最高的茯苓健脾益气的同时渗湿利水；山药肺脾肾三焦并补的同时涩精止遗；芡实健脾补肾的同时缩尿固精、除湿止带，故选用甘平之品可于补益的同时驱邪外出。同时CGN 缠绵难愈、病程较长，巴教授喜用和缓有效的药食同源之品，例如山药、黄芪、茯苓、党参、薏苡仁、芡实、小蓟、当归等不仅可入方服用亦可作为日常保健、食疗之物。其中黄芪、茯苓为巴教授使用剂量最大的两味，最大剂量可达50 g，因其和缓而甘补，于CGN 患者本虚的病机适宜有效。

综上所述，本研究对巴元明教授治疗CGN 的临床用药采用了频次统计、关联规则以及层次聚类分析，其核心用药、药物属性及组方配伍规律均符合中医理论及巴教授临证思维，可为临床诊疗CGN提供一定的思路，亦助名老中医经验得以传承。