张洪春教授治疗慢阻肺稳定期用药规律探析

刘 迪，张 巍，张洪春

（1. 北京中医药大学，北京 100029；2. 中日友好医院呼吸中心，中医肺病科，北京 100029；3. 左家庄社区卫生服务中心，北京100029）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，简称为慢阻肺）是一种以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的疾病［1］。慢阻肺发病率高，在中国有近1 亿患者［2］，且治疗方法有限，一般使用支气管扩张剂、吸入性糖皮质激素、化痰药等对症治疗，这些治疗方法可以减轻患者症状，提高运动耐力并缓解急性加重，但在延缓肺功能下降及降低死亡率方面效果不佳，并有一定副作用［3］。中医药治疗以“整体观念”、“辨证论治”为特点，在减少慢阻肺的急性加重、缓解症状、改善运动耐量、提高生活质量等方面具有较好的作用［4］。张洪春教授认为慢阻肺多因久病咳伤肺气，气失所主，累及于肾，肾气摄纳无权而致喘促，病位主要在肺肾，治疗时常用五味子、太子参、山萸肉、淫羊藿、补骨脂等补益肺肾的药物［5］。虽然既往有对张洪春教授治疗慢阻肺的经验总结，但尚没有对其处方用药规律进行系统分析的研究。中医传承辅助平台（Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System，TCMISS，V2.5）集“数据录入-管理-查询-分析-可视化展示”等功能于一体，在总结当代名老中医经验、整理与分析文献医案、研究疾病用药规律、总结中药应用规律、筛选研究新药研发及处方等方面应用广泛［6］。本研究使用中医传承辅助平台，探索张洪春教授治疗慢阻肺稳定期的用药规律及核心处方，总结张洪春教授对于慢阻肺稳定期的治疗经验，为慢阻肺中药干预治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例来源

本文研究使用的病例均来自中日友好医院统计室，内容为2015 年1 月～2019 年5 月张洪春教授在中日友好医院中医肺病科门诊接诊患者的记录，检索关键词为“慢性阻塞性肺疾病”、“慢性阻塞性肺病”、“慢阻肺”、“COPD”。

1.2 病例纳排标准

1.2.1 纳入标准 纳入标准为：（1）诊断为慢阻肺并处于稳定期；（2）经张洪春教授诊治，有完整中药处方记录。

1.2.2 排除标准 排除标准为：（1）合并肺部感染、支气管哮喘、间质性肺疾病、肺癌、支气管扩张等其他呼吸系统疾病且以上述疾病为第一诊断；（2）同一患者同一诊次完全相同的处方只取一个。

1.3 处方录入与核对

录入前根据《中药学》［7］统一处方及平台中药物名称，如龙胆草统一为龙胆，诃子肉统一为诃子。将筛选后病人基本信息及处方录入中医传承辅助平台，并由双人负责数据录入审核以保证数据准确性。

1.4 处方分析

（1）在中医传承辅助平台对处方中所有药物的使用频数、四气、五味、归经进行统计；（2）将支持度设置为35%（支持度=药物组合在所选处方中出现的频数/处方总数×100%），支持度个数设置为39（支持度个数=处方数量×支持度），置信度设置为0.9（置信度表示在“A-＞B”中，当A 药物出现时，B药物出现的概率），运用关联规则等算法，统计出常用药物组合的使用频次、各组合置信度；（3）根据药物频数、药物组合及用药规则分析结果，选取前11味药物及其最常用剂量，作为张洪春教授治疗慢阻肺稳定期患者的核心处方；（4）将相关度设置为5（相关度即计算某味中药与所有处方中其他中药之间的关联度定量，并选择与其关联度最大的前几味中药；相关度设置为5，即取与某味药关联度最大的前4 味中药），惩罚度设置为2（惩罚度是为了减少负面数据信息干扰的参数，惩罚度为2 表示两个药物至少在录入的某个处方中同时出现过），运用基于无监督的熵层次聚类算法运算出新处方。

2 结果

2.1 病例概况

根据关键词共检索出34 例病人，162 个处方，其中符合纳排标准的共27 例病人，111 个处方。

2.2 药物基本情况

药物频数统计显示纳入的111 首处方中共包含100 味 中 药，累 计 频 数2 373 次，使 用 频 数 大 于30 次的中药29 种（表1）。药性分析显示温、寒、平性药使用较多；药味分析显示甘、苦、辛味药物使用较多；药物归经方面，以肺经为主，其次归脾、肝、肾经。见表2。

表1 药物使用频数Tab 1 Frequency of drug use

表2 药物的药性、药味、归经（前6 个）分布Tab 2 Drug properties and taste as well as the distribution of its meridian tropism（Top 6）

2.3 用药规律

2.3.1 常用药物组合 结果显示111 个处方中共有716 条组合，包含21 味药物，考虑到药物组合中含有甘草的项目过多，影响对其他药物组合的观察与分析，同时甘草在处方中主要起辅助祛痰止咳、补脾益气及调和诸药的作用，故将含甘草的组合剔除，最后得出使用频数≥60 次的常用药物组合34 个（表3），包括的药物有山茱萸、当归、太子参、五味子、款冬花、紫苏子、紫菀、茯苓、紫苏叶等。

表3 使用频数≥60 次的常用药物组合Tab 3 Common drug combinations（frequency of use ≥60）

2.3.2 用药规则 分析结果显示置信度大于0.9 的规则共有925 条，将含有甘草的规则剔除后筛选出置信度为1 的项目共计38 条（表4）。这些项目中共包含紫菀、款冬花、山茱萸、太子参、当归、麻黄、茯苓、紫苏子、紫苏叶、五味子10 味药物。这些用药规则显示张洪春教授治疗慢阻肺稳定期组方的常用配伍规律。

表4 置信度为1 的用药规则Tab 4 Medication rules（confidence level=1）

2.3.3 核心处方分析 根据药物频数、用药组合及用药规则分析，选取当归、太子参、山茱萸、五味子、款冬花、紫菀、茯苓、紫苏子、紫苏叶、麻黄、甘草11味药物作为张洪春教授治疗慢阻肺稳定期患者的核心处方，并在中医传承辅助平台对药物常用剂量进行分析。选取药物最常用剂量，最终得出核心处方为：当归15 g、太子参30 g、山茱萸15 g、五味子15 g、款冬花15 g、紫菀15 g、茯苓15 g、紫苏子15 g、紫苏叶15 g、麻黄10 g、甘草3 g。

2.4 新处方分析

进行熵聚类分析后，共得出6 个聚类组合及3个新处方（表5）。

表5 层次聚类组合及新方组合Tab 5 Hierarchical clustering combination and new formula combination

3 讨论

3.1 张洪春教授对稳定期慢阻肺的认识

张洪春教授认为稳定期慢阻肺可归属于中医学“肺胀”、“虚喘”等肺系病范畴，与急性加重期相比，患者咳嗽、咳痰、喘息等症状缓解，而肺、脾、肾虚损及瘀血证候更加明显，出现呼吸短促、深吸为快、气怯声低、神疲乏力、口唇青紫、尿频、脉沉涩等表现。治疗方面，应以益肺固卫、培补脾肾等治法为主，兼以止咳化痰、活血化瘀，且需坚持服药，避免病情反复或加重。

3.2 药物基本情况分析

张洪春教授治疗慢阻肺稳定期患者用药以温性药物使用最多，寒、平性药物次之。研究表明慢阻肺稳定期证素多表现为虚、痰、瘀［8］，补益、化痰、活血化瘀药多为温性，这与分析结果相符。药味以甘、苦、辛为主，甘味药能补、能和、能缓，如太子参、黄芪可益气，茯苓、白术可健脾和中，甘草可调和药性；苦味药能泄、能燥、能坚，多取其降泄气逆及通泄大便之功效，如紫菀、款冬花；辛味药能散、能行，如紫苏叶、麻黄可发散解表，当归、丹参可行气活血。同时，辛与苦味药合用，两者一宣一降，共助肺气宣降之力恢复正常。

3.3 药物组合分析

在基于关联规则的药物组合分析中，使用频数最高的3 个药物组合为山茱萸-当归（78 次），太子参-当归（78 次），山茱萸-五味子（77 次）。（1）山茱萸-当归：当归性温，味辛甘，归肝、心、脾、经，可补血活血、调经止痛、润肠通便，药理研究示当归亦有很好的平喘作用，可以舒张气管平滑肌、减轻支气管炎症［9］。山茱萸味酸涩，性温，归肝、肾经，可补益肝肾之精血、收敛固涩，是平补肝肾之要药，药理分析示其具有抗炎、抗氧化等作用［10］。山茱萸与当归相配，一敛一散，既可补肾纳气平喘，又可补血活血润肠。（2）太子参-当归：太子参味甘、微苦，性平，归脾、肺经，为气阴双补之药，可益气健脾、生津润肺。太子参与当归配伍可益气补血、润肺平喘。（3）山茱萸-五味子：五味子味酸甘，性温，归肺、心、肾经，可敛肺滋肾、摄气归元、生津敛汗、涩精止泻、宁心安神，为治久咳虚喘之要药［11］，与山茱萸配伍可纳气平喘，尤其针对慢阻肺肺肾两虚，肾不纳气之喘咳有很好的效果。

3.4 核心处方分析

核心处方药物分为以下3 类：（1）调补肺肾类：如当归、太子参、山茱萸、五味子等。四药合用，可益气养血、生津止咳、敛肺纳肾。若肝肾阴虚，可加用生地黄；若肾阳亏虚，可加用补骨脂、淫羊藿等。（2）化痰止咳平喘类：如紫菀、款冬花、紫苏子、紫苏叶、麻黄等。紫菀、款冬花皆味辛苦，性温，归肺经，二者均可润肺下气、止咳化痰，紫菀偏祛痰，款冬花擅止咳，寒热新久咳嗽皆可使用。紫苏子味辛，性温，归肺、大肠经，可降气化痰、止咳平喘、润肠通便，可降泄肺气以助大肠传导，《本草逢原》曰：“诸香皆燥，惟苏子独润，为虚劳咳嗽之专药。性能下气，故胸膈不利者宜之，与橘红同为除喘定嗽、消痰顺气之良剂”。紫菀、款冬花、紫苏子三者均有一定程度的镇咳、祛痰、平喘的药理作用［12-14］。紫苏叶味辛，性温，归肺、脾经，可解表散寒、行气和胃、化痰止咳，有减少支气管分泌、缓解支气管痉挛的作用［15］。麻黄味辛、微苦，性温，归肺、膀胱经，可发汗解表、宣肺平喘、利水消肿，药理显示其具有发汗、平喘、镇咳、祛痰、利尿等作用［16］，因生麻黄宣肺发汗功效较强，张洪春教授在临床应用中常使用炙麻黄，取其和缓宣肺、化痰平喘之功。紫菀、款冬花、紫苏子、紫苏叶、麻黄五者相合，有宣肺散寒化痰、降气止咳平喘之功，如患者表现为痰热蕴肺证，可加用黄芩、橘红、白茅根、鱼腥草等清热化痰药。（3）健脾益气药：如太子参、茯苓等药。慢阻肺后期，肺、脾、肾三脏俱虚，往往无法同时兼顾繁杂的症状，张洪春教授在治疗时特别重视健脾益气药的应用。一方面，脾脏在痰饮产生的病理过程中发挥重要作用，“脾为生痰之源，肺为储痰之器”，健脾可促进水液转输，减少痰饮之邪的产生，以断生痰之源；另一方面，正气不足是机体发病的主要矛盾，“正气存内，邪不可干”，健脾又可助补肺气，进而增强人体正气，减少外感六淫的风险。除了太子参、茯苓，张洪春教授还常用鸡内金、陈皮、白术、山药等药物健脾益气化痰。

3.5 新处方分析

处方1 为麻黄、蝉蜕、地龙、酸枣仁、紫菀，适用于慢阻肺稳定期患者见干咳少痰、咽痒、遇风及异味即咳嗽、气急，症状时发时止者，病机为风邪犯肺、肺失宣降。处方中蝉蜕、地龙为晁恩祥教授治疗肺系病患者出现风邪犯肺、气道挛急证候时的常用药对，可以起到疏风宣肺、解痉平喘的功效［17］，二者配伍麻黄增强宣肺平喘之力，紫菀润肺降气以恢复肺之宣降功能，酸枣仁养心安神，缓解患者干咳不止所致的心神不宁、睡眠不佳。处方2 为款冬花、远志、郁金、酸枣仁、紫菀，适用于咳嗽痰多并影响情志及睡眠的患者，其中款冬花、紫菀润肺降气，合远志化痰平喘，郁金、酸枣仁养肝疏肝、行气解郁，远志、酸枣仁又可宁心安神，五药并用，可以发挥降气化痰平喘、解郁宁心安神的功效。处方3 为丹参、三七、杜仲、海螵蛸、牡丹皮，适用于气滞血瘀兼有肾虚不纳之尿频等症状者，久病多虚、久病多瘀，慢阻肺发病日久则瘀血症状开始显现，处方中丹参、三七粉、牡丹皮可以活血化瘀，杜仲补肝肾、强筋骨，海螵蛸可收敛固涩，二者配伍使用可以补肾纳气缩尿，全方可起补血活血、补肾固摄之功效。

本研究基于中医传承辅助平台，分析总结了张洪春教授治疗慢阻肺稳定期的用药规律及核心处方，为慢阻肺中药治疗提供了经验参考。但由于本研究仅纳入了111 个处方，数量相对较少，故研究仅对张洪春教授治疗慢阻肺稳定期患者经验进行了初步分析及探讨，且方药有效性及安全性仍需临床试验进一步分析验证。

作者贡献度说明：

刘迪：提出研究思路，设计研究方案，数据提取，结果分析，撰写论文；张巍：数据录入及统计，治疗经验总结；张洪春：研究思路及方案审核，论文成稿审核。