老年原发性高血压病人血浆sST2浓度与颈动脉粥样硬化的关系

原发性高血压(essential hypertension， EH)可促进动脉粥样硬化的形成和发展，是心血管疾病最主要的危险因素之一[1]。血管超声测量颈动脉内膜中层厚度(carotidintima-media thickness，CIMT)是一种无创评估动脉粥样硬化的技术方法，与颈动脉粥样硬化(carotid atherosclerosis，CA)的病理检查有相关性，和心血管疾病的预后相关，可作为评估心血管疾病预后的中间替代指标[2]。

ST2L/白介素-33(IL-33)系统和心血管疾病关系密切，具有抗动脉粥样硬化、抗心室肥大、抗凋亡的心血管保护作用，与血管、心肌重塑和心血管事件有关[3]。可溶性ST2(sST2)是白介素受体家族的成员之一，作为“诱骗受体”与IL-33结合，阻断ST2L/IL-33系统的心血管保护作用。一些研究证实sST2作为生物标记物对心力衰竭和急性心肌梗死预后有一定价值[4]。流行病学资料证实血清sST2浓度升高是EH的危险因素[5]，与颈动脉狭窄病人发生脑缺血事件风险相关[6]。

研究证实sST2和心血管疾病缺血事件相关。有研究提示动脉粥样硬化斑块的sST2表达增加和动脉粥样硬化相关，但血清sST2浓度是否能预测早期颈动脉粥样硬化尚不清楚[7]。因此，本研究拟通过测定老年EH病人中的血浆sST2 浓度和CIMT，探讨sST2与早期动脉粥样硬化的关系。

1 资料与方法

1.1 观察对象 选择2017年6月—2018年6月在新乡市中心医院心血管内科门诊就诊或住院的88例初诊老年EH病人为研究对象，诊断标准采用24 h动态血压监测，24 h平均动脉压≥130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，其中男52例，女36例，年龄60～80 (70.7±8.5)岁，根据颈动脉超声测量的CIMT分为EH组(46例，CIMT<0.9 mm)与EH+CA组(42例，CIMT≥0.9 mm)。入选标准：24 h平均动脉压≥130/80 mmHg；初次诊断未行药物治疗；年龄60～80岁。排除标准：可疑继发性高血压病；缺血性心脏病；缺血性脑卒中和外周动脉疾病；合并结缔组织或风湿性疾病；合并严重肝、肾功能损害者；合并糖尿病；合并感染性疾病。另选取同期健康体检无EH者40名为NC组。本次研究经医院伦理委员会批准。

1.2 资料收集与观察指标 临床资料采集包括年龄、性别、吸烟史，测量体重、身高，计算体质指数(BMI)，空腹抽血检测空腹血糖、肌酐、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)和C反应蛋白(CRP)水平。

1.3 24 h动态血压监测 采用英国牛津无创携带式24 h动态血压监测仪，监测时间为08：00～09：00至次日相同时间段，设置自动检测时间间隔：白天(08：00～19：59)为15 min，夜晚(20：00至次日08：00)为30 min。记录时间超过22 h，成功率超过80%被认定为有效监测。监测部位统一采用左上臂肘窝以上2 cm固定袖带，避免随意移动袖带位置，上肢处于放松体位，松紧程度容纳 2横指。在检测中不应做剧烈活动，日常生活不受限制。提取检测指标为24 h收缩压(24 h SBP)和24 h舒张压(24 h SBP)。

1.4 心脏超声检查 采用荷兰飞利浦ie33型超声心动仪，由取得资质的超声医师进行颈动脉超声检查，探头频率为7.5～10.0 MHz，采用平卧位，头偏向检测对侧，显示颈动脉血管管腔，局部放大血管管腔，测量舒张末期距离颈动脉分叉以上10 mm处CIMT，连续测量3次，取其平均值。

1.5 血浆sST2浓度测定 晨起抽取空腹静脉血2 mL，以4 000 r/min转速离心10 min，取上层血浆标本置于-80 ℃冰箱统一保存待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA) 试剂盒(美国C&D公司)。检测血浆sST2浓度，由专业人员严格按说明书要求进行试剂配制和步骤操作。

2 结 果

2.1 各组基线资料比较 3组观察对象年龄、性别、吸烟史、HDL-C、肌酐、空腹血糖、HbA1c、24 h DBP、CRP比较差异均无统计学意义 (P>0.05)，3组BMI、TC、TG、LDL-C、24 h SBP、CIMT和sST2比较差异均有统计学意义(P<0.05)，且NC组、EH组和CIMT组依次升高(P<0.05)。详见表1。

表1 各组基线资料比较

2.2 EH病人血浆sST2浓度与动脉粥样硬化危险因素的相关性分析 Pearson相关分析显示：EH病人血浆sST2浓度与空腹血糖(r=0.32，P<0.001)、BMI (r=0.28，P<0.001)、TC (r=0.42，P<0.001)及LDL-C (r=0.39，P<0.001)呈正相关，与HDL-C (r=-0.33，P<0.001)呈负相关。EH病人血浆sST2浓度与CIMT呈正相关(r=0.657，P<0.05)。详见图1。

图1 EH病人血浆sST2浓度与CIMT的Pearson相关分析

2.3 sST2对EH病人预测CA的ROC分析 血浆sST2浓度对鉴别EH病人发生CA的ROC下最大面积为0.737，95%置信区间(0.633，0.825)，最佳界值为26.2 ng/mL，灵敏性0.750，特异性0.625，P<0.05。 详见图2。

2.4 EH病人发生动脉粥样硬化相关危险因素的Logistic回归分析 将EH病人中单因素分析差异有统计学意义的变量BMI、24 h SBP、TC、LDL-C、sST2(二分类变量，≥26.2 ng/mL赋值为1，<26.2 ng/mL为0)纳入Logistic回归模型，以CIMT为因变量(CIMT≥0.9 mm为1，CIMT<0.9 mm为0)，结果显示sST2≥26.2 ng/mL是EH病人发生CA的预测因素(P<0.05)。详见表2。

图2 血浆sST2浓度预测EH病人CA的ROC结果

表2 EH病人发生CA的相关危险因素Logistic回归分析

3 讨 论

本研究通过测定老年EH病人血浆sST2 浓度和CIMT，结果显示老年EH病人血浆sST2 浓度高于健康人，发生CA的老年EH病人血浆sST2浓度高于单纯老年EH病人，血浆sST2浓度与CIMT存在正相关，对老年EH病人发生CA有辅助诊断价值，是发生CA的独立预测因素。

本研究结果显示：老年EH病人中血浆sST2浓度高于健康人。既往基于社区居民的研究显示血浆sST2浓度与收缩压存在正相关，是预测3年高血压的独立危险因素[5]，进一步分析显示最高四分位数的人群比最低四分位数人群3年后患高血压的风险增加了1.8倍，收缩压增加了2.6 mmHg[8]。Ates等[9]研究显示，初诊EH病人sST2浓度高于健康人。本课题组在既往研究中发现sST2对于高血压具有辅助诊断和预后价值，血浆sST2浓度有助于发现EH病人中的左室肥厚和舒张功能不全，其机制为血压增高可促进血管和心脏应力增加，sST2可由血管内皮细胞、心肌细胞等多种细胞分泌，受血管和心脏应力的调节，可反映心脏形态和质量的改变[10]。关于 sST2 和高血压之间是否存在因果关系目前尚不明确。sST2与反映血管僵硬程度的脉搏波速度增加[11]和有创检测的主动脉脉压增高呈正相关[12]。因此，sST2可能作为一种血管硬化的指标评估大血管高血压靶器官损害程度。

本研究还显示：在老年EH病人中，合并CA的老年EH病人sST2浓度高于单纯老年EH病人，血浆sST2浓度和CIMT增加呈正相关，这也与既往研究结果[9]一致。目前，指南推荐在EH病人中常规行CIMT检测，评估全身动脉粥样硬化程度，可预测心血管事件[13]。早期研究显示动脉粥样硬化斑块局部sST2的表达增加[7]。近年来，更多证据显示IL-33 和sST2 主要表达于血管内皮细胞，而心肌细胞、心肌成纤维细胞和血管平滑肌细胞仅产生少量的sST2[14]，因此，推测EH病人心脏和血管内皮细胞受心脏和血管内压力的增加导致sST2的表达增加。sST2作为一种“诱骗”受体，可竞争地与IL-33 结合，抑制IL-33/ST2 信号转导，通过多种机制参与动脉粥样硬化斑块的形成和发展。动脉粥样硬化是Th1细胞为主导的慢性炎症过程，IL-33 具有促进Th1 向Th2转变，抑制动脉粥样硬化的形成[15]；IL-33 抑制巨噬细胞源性泡沫细胞的形成，而泡沫细胞参与动脉粥样硬化形成[16]；IL-33可以减缓ApoE(-/-)小鼠的动脉粥样硬化发展，而给予sST2处理，则动脉粥样硬化斑块明显增大[17]。血管内皮细胞分泌的sST2增加粥样硬化斑块形成，而斑块局部sST2的表达增加，两者相互促进导致恶性循环，促使动脉粥样硬化不断进展。

高血压危害主要表现为动脉粥样硬化所致的心血管疾病，随着多种强效调脂药物的开发应用。稳定以及逆转斑块已成为可能。因此，及早发现动脉粥样硬化对于降低心血管疾病的发病率和死亡率尤为重要。动脉粥样硬化最常累及部位为主动脉、冠状动脉和颈动脉血管。由于颈动脉位置表浅、固定、易于通过超声检测颈动脉评估全身动脉粥样硬化程度。颈动脉血管超声表现主要为CIMT增加和粥样斑块的形成，而CIMT早于斑块的形成[2]，和病理学评估相关性好，是评估心血管疾病的严重程度和预后的指标，得到各国指南推荐[1]。为排除降压药物的影响，本研究选择观察对象为初诊老年高血压病人，主要以收缩压增高为主，采用24 h动态血压监测作为诊断标准，排除了白大衣性高血压的影响。本研究显示血浆sST2浓度是老年EH病人发生CA的独立预测因素，因此，在老年EH病人中检测血浆sST2浓度有助于评估EH病人的亚临床动脉粥样硬化程度，在降压达标的基础上及早采取调脂药物最大可能降低心脑血管事件。

老年EH病人的血浆sST2浓度增高，和CIMT存在相关性，是CA形成的独立预测因素，在老年EH病人检测血浆sST2浓度有助于筛查亚临床的CA形成，及早治疗以利于降低心血管事件。

本研究存在以下不足：本研究为横断面研究，不能证明sST2与CIMT之间的因果关系，缺乏sST2对老年EH病人预后终点的评估；本研究例数较少，因此，老年EH病人sST2与CIMT的关系仍需前瞻性、大样本研究进一步证实。