硒与骨质疏松和骨关节炎的相关性研究

李磊，吴昊，吴良绍

(恩施土家族苗族自治州中心医院关节外科诊疗中心，湖北 恩施 445000)

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是代谢性骨疾病中最常见的一种，以骨骼强度受损，罹患骨折风险增加为主要特征。骨关节炎(osteoarthritis，OA)是以关节软骨退变及软骨下骨改变为特征的关节疾病[1-5]。OA及OP均常见于老年人群，随着人口老龄化进程的不断加剧，二者的发病率均呈上升趋势，是致残的主要原因，严重影响个体的生活质量，并给社会带来巨大的经济负担[6-7]。尽管OA与OP是两种发病机理不同的疾病，但两者存在诸多共同危险因素，目前关于OA与OP关系的研究仍具有争议，有相关研究认为两者是对立的，也有学者认为二者并不关联[5，8]。硒是人体必需的微量矿物质元素，作为硒依赖性抗氧化酶的组成成分以调节细胞代谢过程，消除细胞内活性氧(reactive oxygen species，ROS)，而硒缺乏可使ROS水平升高，而ROS水平升高可能是OP发病主要原因[9]。此外，有相关研究报道硒可调节患者体内炎性因子的释放，从而影响OA的发生、发展[10]。但目前上述研究多局限于动物实验，目前针对患者体内血硒水平与OP及OA相关性分析较少，故本实验基于此进行分析，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2017年1月至2020年1月于我院就诊的125例骨质疏松患者(骨质疏松组)及117例骨关节炎患者(骨关节炎组)纳入研究，并选取同期121例于我院行常规体检的健康人群作为对照组，骨质疏松诊断标准参照《中国老年骨质疏松症诊疗指南》[11]制定，骨关节炎诊断标准参照《骨关节炎诊疗指南》[12]制定。纳入标准：(1)符合骨质疏松或双侧膝关节骨关节炎诊断标准的患者；(2)临床资料完整者；(3)对本试验知情，并签署知情同意。排除标准：(1)合并感染、创伤、结核等继发性骨关节炎；(2)其血液系统、内分泌系统所致的继发性骨质疏松；(3)合并长期使用激素及其他药物所致骨质疏松；(4)合并骨肿瘤患者；(5)合并严重心、脑、肾等脏器功能障碍者；(6)妊娠及哺乳期妇女。本试验通过本院伦理委员会审核并批准。

1.2 方法 将所有符合纳入标准的受试者纳入研究，收集受试者年龄、性别等一般资料，并于纳入研究的次日清晨抽取受试者空腹静脉血，用以检测受试者体内血硒、血钙等相关实验室指标水平，并对受试者的骨密度进行检测，比较三组受试者一般临床资料，血硒、血钙等实验室指标及骨密度间的差异，采用多分类Logistic回归模型分析影响骨质疏松及骨关节炎发生的因素，并采用Pearson相关性模型分析受试者体内血硒水平与骨密度的相关性。

1.3 观察指标

1.3.1 基线指标 收集患者年龄、性别、身体质量指数(body mass index，BMI)，吸烟、饮酒史及合并基础疾病。

1.3.2 骨密度 采用双能X射线骨密度仪(DEXA，PRODIGY，美国GE LUNAR)对受试者的双侧膝关节的骨密度进行测量，查双侧膝关节骨密度后取其平均值，由2名经统一培训后的经验丰富技师进行操作，测量出骨密度后取其平均值。

1.3.3 相关实验室指标 受试者于纳入研究的次日清晨，抽取空腹前臂静脉血10 mL，置于含肝素的真空管中，放置于-20℃的环境下保存、备用，采用电感耦合等离子体质谱(Varian 810/820-MS，美国瓦里安公司)对受试者体内的血硒水平进行分析；采用全自动生化分析仪(Selectra E Chemistry Analyzer，JINKOU，美国)对受试者体内的血钙水平进行分析；采用双抗体夹心法对受试者体内1，25-二羟维生素D[1，25(OH)2D3]水平进行检测；采用自动电化学发光系统(cobas e 411，罗氏，瑞士)对受试者体内的骨钙素、Ⅰ型胶原交联C末端肽(C-telopeptide of type Ⅰ col I，CTX-Ⅰ)及Ⅰ型原胶原N端前肽(procollagen Ⅰ N-terminal propeptide，PⅠNP)水平进行检测。试剂均为原厂相应试剂盒提供，操作过程均严格按照说明书步骤进行。

2 结 果

2.1 一般资料比较 对照组及骨质疏松组患者的年龄、BMI明显低于骨关节炎组(P<0.05)，对照组患者的年龄及BMI与骨质疏松组相比差异无统计学意义(P>0.05)，三组的吸烟、饮酒比例等差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 三组一般资料比较

2.2 相关实验室指标比较 骨质疏松组及骨关节炎组患者的骨密度、硒及骨钙素水平明显低于对照组，同时骨质疏松组明显低于骨关节炎组，差异均有统计学意义(P<0.05)，而CTX-Ⅰ、PⅠNP水平明显高于对照组及骨关节炎组，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表2 相关实验室指标比较

2.3 影响骨质疏松及骨关节炎多分类Logistic回归分析(见表3) 高CTX-Ⅰ(OR=1.051，P=0.004，95%CI：1.016～1.088)及PⅠNP(OR=1.256，P=0.004，95%CI：1.075～1.467)水平是骨质疏松的独立危险因素。

表3 影响骨质疏松及骨关节炎的多分类Logistic回归分析

男性(OR=0.037，P=0.022，95%CI：0.002～0.627)、高骨密度(OR=0.000，P=0.021，95%CI：0.000～0.044)、硒(OR=0.824，P=0.003，95%CI：0.726～0.936)及骨钙素(OR=0.003，P=0.004，95%CI：0.000～0.146)水平则是防止骨质疏松发生的保护因素。

高龄(OR=1.188，P=0.021，95%CI：1.027～1.374)、高BMI(OR=1.476，P=0.032，95%CI：1.035～2.105)、高CTX-Ⅰ(OR=1.025，P=0.000，95%CI：1.015～1.034)及PⅠNP(OR=1.122，P=0.002，95%CI：1.044～1.203)水平是骨关节炎的独立危险因素。

高骨密度(OR=0.001，P=0.036，95%CI：0.000～0.624)、硒(OR=0.934，P=0.002，95%CI：0.895～0.974)及骨钙素(OR=0.187，P=0.001，95%CI：0.068～0.516)水平则是防止骨关节炎发生的保护因素。

2.4 硒与骨密度的相关性分析 相关性分析显示，体内硒水平与骨密度呈中度正相关(r=0.688，P<0.001，见图1)。

图1 硒与骨密度的相关性分析

3 讨 论

OP发病率较高，世界范围内约有2亿患者受其影响，其造成的骨折是导致老年人残疾及死亡的主要决定因素[13]。目前OP已成为全世界老年人关注的主要公共卫生问题，给老年人带来了严重的经济和健康负担[14]。OP为一种多因素疾病，其发病机制多种重叠，可被认为是一种由Th1/Th17细胞介导的年龄相关性炎症性疾病。促炎性细胞因子可诱导低级别炎症，使DNA修复受损，导致以细胞、生物及免疫衰老为特征的特异性免疫重建，Th1型促炎细胞因子如白介素-1、6及17的大量产生是继发性及原发性骨质疏松的背景，而Th2型细胞因子及调节性细胞因子，如白介素-4及10，则主要具有骨合成代谢功能，通常被认为是预防骨质疏松症的保护剂[15-16]。

OA是一种常见的退变性关节疾病，随着肥胖率的不断增加及人口老龄化进程加剧，OA在世界范围内造成的不良影响将呈上升趋势，据世界卫生组织估计，截至2050年，世界范围内将有1.3亿人患有OA，约有4000万人将严重致残[17，18]。OA的关节损伤可能是由于关节反复、过度的机械负荷及轻度炎症的累积所致，衰老的分泌表型细胞增加可促进关节环境中的细胞因子及基质金属蛋白酶的生成，而生长因子及软骨细胞的反应性下降则可使基质合成、修复能力衰退，除衰老外，环境、生物力学及生化因素导致的骨关节组织变化均可导致骨关节炎的发生，而在最近的研究中，越来越强调免疫细胞在骨关节炎发展中的意义[19-20]。

硒是人体内必需的微量元素，具有较高的代谢活性，硒蛋白是微量元素硒在体内发挥生物活性的主要形式，有抗氧化、抗肿瘤、防止克山病及大骨节病的作用，其在体内的含量随着年龄增长、吸烟等因素而降低，而硒缺乏会导致先天免疫和适应性免疫功能受损[21]。硒可通过抑制IL-6及细胞因子介导的炎症反应，发挥抗炎、调节骨转换的作用机制，从而保护关节，避免OP发生。其次，硒蛋白是骨骼细胞必须的转运蛋白，在骨吸收破骨细胞及成骨细胞中表达，从而消除活性氧，而活性氧在OP发生、发展中起着重要作用。此外，硒依赖性碘甲酰氨酸脱碘酶可调控甲状腺激素的转换，而体内硒缺乏会使甲状腺激素水平升高，从而加速骨质流失，导致OP发生[22-23]。

此外，硒还可影响软骨细胞坏死，间接对软骨的完整性产生影响，从而影响骨骼。而根据硒缺乏的严重程度，出现生长障碍、OA及活动障碍等不同的病理表现。尽管动物实验证实硒缺乏会导致软骨缺损，但软骨损伤与饮食中硒缺乏之间的相关性仍存在一定疑问[24-25]。

本研究通过对OP及OA患者体内硒水平进行研究分析，结果显示低硒水平是导致OP及OA的独立危险因素，且与患者体内的骨密度呈正相关，提示硒可保护骨细胞免受氧化应激及炎症损伤，从而维持正常的骨代谢，此外，硒还可减少铝吸收，促进铝排泄，改善钙磷代谢及增加钙沉积，减少矿盐丢失，从而进一步避免OA及OP的发生。

根据Wang等[9]研究结果表明，中老年人日常饮食硒摄入量较低者具有更高的OP患病率，侧面证实硒在OP发生、发展中具有重要意义。而根据一项动物实验[26]结果证实，予以大鼠缺硒饮食喂养后，大鼠的Ⅱ型胶原信使核糖核酸及抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶1的表达均下降，而被称为去整合素和金属蛋白酶域-4的酶上调，而它的上调可降解骨关节炎疾病关节软骨中的蛋白多糖，也表明硒缺乏在OA发生、发展中的重要意义。邱良武等[27]研究表明，补硒联合有氧运动可以改善骨骼新陈代谢，提高骨密度，有助于预防老年骨折疏松，也证实人体内硒水平与骨骼之间存在一定相关性。曹永成等[28]通过对大骨节病及OA患者体内的硒及炎性因子进行比较分析，结果显示，OA患者体内的炎症因子水平明显高于大骨节病患者，且硒水平与炎症因子间存在一定相关性，提示人体内硒水平可通过调节患者体内炎症因子释放，从而影响OA的发生。

综上所述，人体内的硒水平在骨骼代谢中具有重要意义，低硒水平是OA及OP的危险因素，且与骨密度相关，可作为临床干预的新靶点。但本试验纳入样本相对较少，且仅对本地人群进行研究，也未对补充硒后的骨密度变化情况进行分析，下一步应进一步行多中心、大样本的深入研究。