儿童相关自身免疫性肝病*

张雪媛 王建设

复旦大学附属儿科医院肝病中心 (上海， 201102)

在儿童和青少年，经典的自身免疫攻击引起肝损伤有3种：自身免疫性肝炎(AIH)、自身免疫性硬化性胆管炎(ASC)和肝移植后新发AIH。此外，巨细胞肝炎伴自身免疫性溶血性贫血(GCH-AHA)、获得性免疫性肝病如新生儿狼疮(NL)和妊娠同种免疫性肝病(GALD)均导致婴幼儿肝脏的受累，亦属于儿童相关自身免疫性肝病范畴。以上疾病可隐匿起病，也可表现为爆发性肝炎，通常对免疫抑制治疗有反应，一旦确诊应立即进行免疫抑制治疗，以避免疾病进展。本文回顾文献中关于以上6种儿童相关自身免疫性肝病，概括其疾病特点及诊疗情况，以提高临床医生对儿童相关自身免疫性肝病的认识。

1 AIH

AIH是一种免疫介导的肝实质慢性进行性炎症疾病。AIH可分为两种类型：抗核抗体(ANA)和/或平滑肌抗体(SMA)阳性的AIH-1、抗肝-肾微粒体1型(LKM1)和/或抗肝细胞溶质1型(抗LC-1)抗体阳性的AIH-2。儿童的年发病率为(0.23～0.40)100 000[1]，但有逐步上升的趋势[2]。诊断需要有与其相符的组织学特征，并包括血清转氨酶水平升高、血清免疫球蛋白水平升高和(或)血清标志物阳性，排除病毒、遗传代谢和药物等引起的类似AIH的疾病。

1.1 临床特征 儿童AIH中60%～76%为女孩，高峰年龄约10岁。该病临床表现多样，起病方式有[3]：类似急性病毒性肝炎的临床症状出现后2周～2月以暴发性肝衰竭伴肝性脑病、非特异性症状、肝硬化和门脉高压的并发症就诊、偶然发现的转氨酶升高等。因此，所有表现为急性或慢性肝病的患者都应怀疑并排除AIH[4]。AIH患者常有自身免疫性疾病家族史，约20%的患者在诊断时或随访期间并发其他自身免疫性疾病，如甲状腺炎、乳糜泻、炎症性肠病等。

IgG常在AIH发病初期即可升高，但约15%的AIH-1和25%的AIH-2的儿童IgG水平在正常范围内。在治疗过程中，随病情好转，IgG水平会下降。

自身抗体有助于AIH的诊断和分型。AIH-1为ANA、SMA阳性，AIH-2为抗LKM1、抗LC-1阳性[5]。儿童自身抗体的滴度比成人低，ANA和SMA≥1∶20，或抗LKM1≥1∶10即有临床意义[6]。13%～38%的AIH儿童检测到抗LKM1[7]。自身抗体可在发病初期特别是在急性或暴发性起病的情况下呈低滴度甚至呈阴性，而在随访过程中检测到。20%的AIH病例ANA、SMA和LKM1均阴性。其他自身抗体，如抗可溶性肝抗原(抗-SLA)是部分AIH患者唯一标志，其阳性可提示病情更重和预后更差[8]。此外，非典型抗中性粒细胞胞浆抗体(p-ANCA)、抗纤维肌动蛋白抗体(F-actin)常出现于AIH1型患者中。抗LC1主要发生在患有严重肝病AIH2型患儿中。

1.2 病理特征 AIH的典型组织学特征是界面性肝炎，即由淋巴细胞和浆细胞为主的炎性浸润，穿过界板侵入肝实质，而被炎症细胞包围的肝细胞肿胀并发生坏死。其他提示诊断的非特异性特征有淋巴细胞穿入现象和肝细胞玫瑰花环[9]。以上单个表现对AIH诊断没有特异性，但三者同时存在被认为是AIH的特征性表现[11]。38%的AIH患儿表现为肝硬化。以急性肝衰竭(ALF)起病的AIH的病变主要在小叶中央区，有4个组织学特征[12]：中央性静脉炎(65%)、富浆细胞炎症浸润(63%)、大块肝坏死(42%)和淋巴滤泡(32%)。组织学不能区分自身免疫性ALF和其他不明原因的ALF[13]。当肝活检存在风险时，组织学检查的缺失不应妨碍免疫抑制治疗的立即开始，而当条件允许的情况下应尽快进行肝活检。

1.3 诊断标准 国际自身免疫性肝炎小组分别于1993年和1999年制定并修正了AIH诊断评分系统[14]，于2008年提出简化评分系统[15]。1999年修订的诊断评分系统更适合具有复杂或不寻常特征的患者，而简化的评分系统对典型患者更准确[16]。儿童AIH的简化评分标准的敏感性为77%，特异性为95%[17]，假阴性评分与血清阴性AIH相关。2018年ESPGHAN提出了新的青少年自身免疫性肝病诊断评分标准[3]，增加了pANNA、抗LC-1和胆管造影的评分项目和权重，期望提高AIH诊断的敏感性及区分ASC。

1.4 治疗 儿童AIH对免疫抑制剂敏感，除以脑病为主要表现的爆发性病例外，免疫抑制治疗效果满意，缓解率高达90%[18]。儿童AIH的治疗缓解标准较成人严格：当转氨酶和IgG水平正常，自免肝抗体阴性或低滴度(ANA和SMA滴度<1∶20；抗LKM1和抗LC-1<1∶10)时，认为病情完全缓解。复发定义为缓解后血清转氨酶水平升高，治疗过程约40%的患者出现复发。

1.4.1 标准治疗 西方推荐的泼尼松(龙)起始剂量2 mg/(kg·d(最大40～60 mg/d)，在4～8周随着转氨酶水平的下降而逐渐减量，维持剂量为2.5～5.0 mg/d[19]。在大多数患者中，前2个月转氨酶水平下降80%，但完全正常可能需要几个月的时间。在治疗的前6～8周，应每周查肝功能，并相应调整药物剂量。单独的泼尼松(龙)治疗见于合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)功能缺陷、肝硬化及疑似AIH患者。大多数AIH需要泼尼松(龙)联合硫唑嘌呤(AZA)治疗。应用类固醇治疗2周后或出现严重的类固醇副作用及单药治疗转氨酶水平停止下降时添加，起始剂量为0.5 mg/(kg·d)，可逐步加至2.0 mg/(kg·d)。85%的患者最终都需要AZA。随着AZA剂量调至2 mg/(kg·d)，泼尼松(龙)的剂量逐渐降到最低甚至完全停药[20]。应注意AZA的骨髓抑制及在肝硬化和严重黄疸患者中可能的肝毒性。

1.4.2 替代疗法 布地奈德在肝脏的首过清除率约90%，抗炎疗效相当于泼尼松(龙)的5倍，而代谢产物无糖皮质激素活性，代表一种理想的肝脏“局部”治疗。服用布地奈德和AZA的儿童6个月后的实验室缓解频率与服用泼尼松和AZA的儿童相同，而布地奈德治疗组的儿童体重增加较少[21]。布地奈德联合AZA可以考虑用于症状轻微或者担心激素副作用而影响用药依从性的AIH儿童。对泼尼松(龙)应答欠佳的患者通常对布地奈德反应亦较差[22]。此外，布地奈德不适宜在肝硬化或急性重度AIH患者使用。布地奈德与AZA联合应用可诱导和维持病情缓解，该疗法副作用少，但在诱导缓解方面可能不如泼尼松有效[28]。相当一部分泼尼松龙不耐受或依赖的患者应用布地奈德作用亦有限[24]。其他用于诱导缓解的药物如环孢素的起始剂量为4 mg/(kg·d)，分3次使用，必要时每2～3天增加1次，以达到药物全血浓度为(250±50)ng/ml持续3个月。如果在第1个月出现临床和生化的缓解，在接下来的3个月将环孢素浓度降低至(200±50)ng/ml。该方法在部分AIH的儿童中已成功应用[25]。长期随访环孢素对儿童AIH的生化缓解效果良好[26]。他克莫司是一种药物毒性与环孢素类似但更有效的免疫抑制剂。荟萃分析提示所有二线治疗中，他克莫司与泼尼松联合使用对氨基转移酶的恢复最有效[27]。AIH患儿对他克莫司的长期耐受良好，在对标准治疗不耐受或失败的患者中大部分有效[28]。单用他克莫司在大多数情况下不足以达到完全缓解，但可用来减少泼尼松龙和AZA的剂量，避免其副作用。他克莫司的目标浓度为2.5～5 ng/ml。

AIH替代性治疗也可用于治疗难治性患者，AASLD建议使用霉酚酸酯(MMF)或他克莫司来实现和维持生化缓解，基于更好的易用性和副作用，MMF为二线药物首选。MMF具有免疫抑制、抗炎及抗纤维化的作用，作为AIH二线治疗总体疗效高，耐受性良好[29]。一项Meta分析支持MMF作为对标准治疗无效的AIH儿童二线治疗的有效选择，不良反应低[30]。MMF用法为20 mg/kg，每日2次。此外，亦有部分生物制剂如抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)、TNFα中和性抗体(英夫利昔单抗)对难治性AIH治疗有效的个案报道，但应注意其毒副作用[31,32]。

1.4.3 肝移植 在最近的一项儿科队列研究中，泼尼松治疗使9例AIH肝衰竭患儿中的4例康复，另外5例尽管使用了类固醇，仍需要肝移植[32]。印度的一篇文章报道了类固醇治疗的良好效果，13例急性重症AIH中10例(包括6例脑病患者)被泼尼松治疗挽救[33]。2019年美国肝病研究协会推荐急性重症AIH患者在糖皮质激素治疗1～2周内没有实验室检查改善或出现临床恶化，应进行肝移植评估[4]。AIH的移植率为9%～55%，出现症状和移植之间的间隔短至数天，长至诊断后数年[34]。儿童AIH移植的患者和移植物的5年存活率分别为91%和84%[35]。

1.5 停止治疗 治疗反应的快慢是最重要的预后指标，肝脏转氨酶水平在2周内改善，6个月内生化缓解则进展为肝硬化或需要肝移植的频率显著降低相关。对于儿童AIH，目前建议是治疗至少2～3年，只有当转氨酶和IgG水平正常和自身抗体阴性(或免疫荧光ANA/SMA滴低于1∶20)至少1年方可尝试停止治疗。在决定停止治疗之前，应重复肝活检，因为如果有残余的炎症改变，即使血液检查正常，也可能复发[35]。20%的AIH-1患者可以成功地长期完全停药，AIH-2患者则不能停药。儿童AIH 患者诊断后5年内达到持续无免疫抑制剂下缓解的可能性为41.6%，不能达到生化缓解的患者的基线特征为：国际标准化比值升高、抗中性粒细胞胞质抗体阳性、肝硬化和有自身免疫性疾病肝外表现[36]。

2 ASC

ASC是兼具AIH和硬化性胆管炎特征的一种疾病，诊断建立在胆管造影提示胆管病变，生化、血清学表现提示AIH，组织学兼有原发性硬化性胆管炎(PSC)和AIH的特征。

ASC与AIH-1的前瞻性研究表明，当在发病时进行胆道造影，ASC与AIH-1患病率相同[37]。与AIH相比，ASC男女的发病率相同，常见的症状为腹痛、体重减轻和间歇性黄疸，45%的ASC患儿合并IBD。几乎所有ASC患者都有与AIH-1相似的自身免疫血清学和组织学特征，AIH和ASC只有通过胆道造影检查才能鉴别，ASC通常在发病时即存在胆道受累。鉴于IAIHG评分系统在区分AIH和ASC方面的不足，2018年ESPGHAN提出了青少年自身免疫性肝病的评分系统，有待进一步验证[3]。

ASC的治疗为免疫抑制加熊去氧胆酸，阻止胆道疾病进展的作用有待确定。熊去氧胆酸推荐剂量不超过15 mg/(kg·d)。如果早期开始治疗，ASC的生化和免疫学指标的正常化方面与AIH相同，免疫抑制治疗反应良好，中长期存活率良好。然而，尽管接受治疗，50%的患者胆道疾病仍有进展，特别是那些与IBD相关的难以控制的患者。

3 儿童肝移植后新发的AIH

肝移植后新发的AIH可累及除AIH以外的进行移植的疾病。该病的患病率为2%～6%[38]，排斥反应和类固醇依赖被认为是发生该病的危险因素[39]。该病表现与经典AIH相同，为移植物功能障碍即高转氨酶水平、高丙种球蛋白血症、自身抗体(ANA、SMA、抗LKM-1)阳性。该病的组织学特征为慢性肝炎合并门静脉/门静脉周围炎症和小叶中心坏死；在儿童，最常见的组织学特征是小叶性肝炎，通常无界面坏死性炎症活动或显著浆细胞浸润[40]。诊断尚需除外肝移植后肝功能异常的其他原因，如排斥反应、感染和肝动脉血栓。

肝移植后新发的AIH患者对常规抗排斥治疗无反应，仅对经典的AIH治疗有反应。单用强的松龙或与ZAZ或MMF联合可成功治疗，移植物和患者的存活率良好[41]。类似于经典AIH的推荐治疗，给予泼尼松的起始剂量1～2 mg/kg(≤60 mg)，联合ZAZ(1～2 mg/kg)，随后4～8周激素量逐步减少，直至5～10 mg/d的维持量。在治疗没有反应的情况下，用MMF代替ZAZ[42]。

4 GCH-AHA

GCH-AHA是一种罕见的好发于婴幼儿，以Coombs阳性的溶血性贫血和肝细胞巨细胞样变为特征的进展性肝病[42]。GCH-AHA病因不明，传统治疗主要使用糖皮质激素和ZAZ，近年发现其异常免疫主要由B细胞介导[43]，使用利妥昔单抗治疗难治性GCH-AHA可改善预后[44]。

5 NL

NL是一种由母体抗体介导的新生儿获得性自身免疫性疾病。该病是由患有或潜在系统性红斑狼疮、干燥综合征或其他结缔组织病的母亲体内抗干燥综合征 A(SSA)/Ro 与抗干燥综合征 B(SSB)/La 抗体经胎盘传递给胎儿，导致其发生多器官的免疫损害。国外报道其发病率为 1/(12 500～20 000)[45]。NL的主要临床表现为暂时性皮肤狼疮和暂时性/永久性先天性心脏传导阻滞。9%～15%的NL患儿存在肝脏受累[46]，可表现为无症状性肝酶升高、轻度肝脾肿大、胆汁淤积。此外也可有血液系统受累，表现为贫血、中性粒细胞减少和血小板减少。

治疗主要为避光及对症支持治疗，少部分需要静注人免疫球蛋白及激素应用。对出生后存在高度房室传导阻滞的患儿，当心室率<55次/min，推荐安装永久性起搏器[47]。该病大部分预后良好，除心脏损害外，其他各系统损害会随着患儿体内母亲自身抗体的消失而在生后6个月内逐渐恢复。

6 GALD

GALD过去称新生儿血色病，是一种罕见的疾病，是新生儿急性肝功能衰竭的最常见原因，其特征为新生儿期肝衰竭和肝内、肝外含铁血黄素沉着。GALD的发病机制是孕妇特定反应性IgG通过胎盘激活了胎儿补体级联反应，产生攻膜复合体，造成胎儿肝损伤[48]。GALD在宫内发病，新生儿出现肝衰竭(包括凝血障碍、腹水、高氨血症)、高胆红素血症、低蛋白、低血糖、转氨酶水平相对较低[49]。实验室检查：AFP>100 000 ng/ml，铁蛋白水平800～10 000 ng/ml(正常值40～775 ng/ml)，转铁蛋白饱和度高达95%～100%。MRI肝脏铁沉积。依据以上表现可怀疑该病，传统上，诊断需要证实存在肝外铁沉积，通过口腔黏膜唾液腺的活检；目前也可以通过特征性免疫组化抗人C5b-9复合物阳性来识别。

对于GALD新生儿，换血疗法联合静脉用免疫球蛋白是目前首选的治疗方法[50]，如IVIG治疗无效，可选择肝移植。先证者母亲后续妊娠中GALD的复发率接近90%，在妊娠14、16周和从18周到妊娠结束每周使用1 g/kg IVIG可防止再次GALD的复发[51]。