原发性胆汁性胆管炎的发病机制及临床诊疗*

罗攀月 赵志斌 廉哲雄

华南理工大学 (广东 广州， 510006)

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种多发于中年女性的自身免疫性肝病，主要特征是破坏性淋巴细胞性胆管炎和靶向明确的特异性抗线粒体抗体(AMAs)[1]。研究表明，遗传易感性和特定的环境因素是PBC发病的关键诱因[2]，该疾病涉及胆道上皮细胞(BECs)免疫耐受的打破、胆道损伤、胆汁淤积和进行性肝纤维化等[3]。其临床特征包括疲劳、瘙痒、并发多种自身免疫性疾病、骨质疏松、高胆固醇血症和黄斑瘤，且易进展为肝硬化和肝功能衰竭，是肝移植的常见适应症[4]。

1 发病机理：遗传背景、环境暴露、免疫异常

PBC的发病机制是多因素的，遗传背景在其中扮演重要的角色。PBC发病具有很强的家族聚集性，同卵双胞胎中患病一致性高达63%，一级亲属中患病风险优势比达9.13～10.5[5, 6]。分析表明，人类白细胞抗原(HLA)DR7和DR8是PBC的危险因素，HLA-DR11和DR13则是保护因素[7]。而特定的环境暴露是PBC发病的关键触发因素，主要包括化学毒素、外来生物制剂和感染因子等，这些因素通过自身耐受打破的分子模拟机制参与疾病的发生[8]。流行病学显示复发尿路感染与PBC发生密切相关，而大肠杆菌可以通过分子模拟机制诱导PBC患者特有的B细胞和T细胞交叉反应[9]。在动物模型相关研究中，用化妆品和食品中含有的2辛酸和2壬酰亚胺等异种生物制剂免疫小鼠后可以诱导人类PBC样的症状，包括高滴度的AMAs、CD8+T细胞浸润、门静脉肉芽肿形成[10, 11]。

上述遗传背景和特定的环境暴露相互作用是PBC的关键始动因素，而异常的免疫反应则被认为是PBC进展的主要驱动力，尤其是适应性免疫系统在其中发挥了重要的作用。已有研究表明，PBC患者肝脏中富集了PDC-E2特异性的自身反应性CD4+T和CD8+T细胞[12]。Th1/Th2细胞比例的增加是PBC发病重要的因素之一[13]，熊去氧胆酸(UDCA)治疗后，血清IFN-γ和肝脏Th1细胞相关细胞因子IL-2降低[14, 15]。小鼠模型实验证明各CD4+T细胞亚型在PBC发病过程中发挥重要的作用[16]。研究表明，PBC模型小鼠肝脏中IL-17+细胞在门静脉明显聚集[17]，且在疾病晚期形成以Th17细胞免疫为主的微环境，Th17的细胞活性与疾病分期呈正相关[18, 19]。除了促炎作用，Th17细胞还具有促纤维化的功能[20]，MAIT细胞作为PBC晚期IL-17的一个重要来源，已被证明可以诱导人造血干细胞的促纤维化和激活表型[21]。此外，调节性T细胞在PBC的发病过程中发挥重要作用，与对照组相比，PBC患者外周血中CD4+CD25highTreg相对减少[22]。与CD4+T细胞相比，CD8+T细胞在介导胆管破坏过程中发挥更关键的作用。在PBC患者中，CD45ROhighCD57+CD8+T细胞出现门静脉区域聚集现象，其表达α4β7和IL-5水平升高[23]。在非肥胖糖尿病自身免疫性胆道疾病(NOD.ABD)小鼠模型中CD8+T细胞介导了胆管的直接损伤[24]。在自发性PBC模型(dnTGF-βRII)小鼠肝脏中CD8+T细胞增多[25]，进一步将dnTGF-βRII小鼠脾脏CD8+T过继转输到Rag1-/-小鼠后，出现了典型的PBC样症状，而转输CD4+T细胞主要诱导肠道炎症[26]，这些发现都提示CD8+T细胞是PBC的主要致病性细胞亚群。除了T细胞之外，B细胞也参与了PBC的发生和发展，PBC患者血清中B细胞激活因子(BAFF)水平显著高于健康对照组和HCV感染患者，且与天冬氨酸氨基转移酶(AST)和总胆红素水平呈正相关[27]。另外，大多数PBC患者血清中存在的高滴度AMAs，也体现出B细胞在其中发挥重要的作用[28]。

随着研究的不断深入，作为抵御感染第一道防线的先天性免疫系统在PBC中的作用逐渐被揭示。先天性免疫应答在PBC的早期阶段扮演重要的角色，表现为免疫系统CpG寡脱氧核苷酸高反应性、多克隆IgM水平升高、NK细胞杀伤活性增强、单核细胞和巨噬细胞对病原相关抗原高反应性等特征[29-31]。除此之外，在PBC发病早期，肝脏和外周血中可以检测到增多的嗜酸性粒细胞[32]，嗜酸性粒细胞是启动和维持Th2型免疫应答的关键角色[33]，随着疾病的进展，早期以Th2型为主的免疫反应会逐渐转向Th1型反应应答[34]。

肝脏作为一个重要的交通枢纽，可以接触到各种肠道微生物及其产物，进而通过关键TLR信号通路触发一系列免疫应答。PBC患者的单核细胞在体外刺激下会产生更高的促炎细胞因子，包括IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α[35]。经脂多糖(LPS)刺激后，BECs[36]和循环单核细胞[37]中TLR4的表达均显著升高，而单核细胞中负调TLR4信号的RP105水平降低[37]。另外，PBC患者的PBMC暴露于CpG后会产生更高水平的IgM和AMAs[38, 39]，而这种作用可以被K+通道阻滞剂[38]和UDCA[40]所抑制。

2 PBC的临床诊断

血清学是目前公认的PBC诊断的关键指标，对于原因不明的血清碱性磷酸酶(ALP)持续升高的患者，AMA或其他PBC特异性抗核抗体的存在可以达到诊断目的。AMA作为PBC的高度特性抗体，已常规在临床实验室用酶联免疫分析法进行检测，95%以上的PBC患者AMA阳性(>1∶40)[41]，但其滴度与生化或组织学表现无关，并且药物治疗后其水平也没有显著变化[42]。其他与PBC相关的自身抗体为抗核抗体(ANA)，约50%的患者存在抗核抗体。在抗核抗体靶抗原的广谱范围内，抗gp210和抗sp100已被鉴定为对PBC患者具有高度特异性[43]。

PBC患者的生化特征是ALP和谷氨酰转移酶升高，ALP轻度升高，免疫球蛋白水平升高。生化指标的变化部分反映了组织病理的严重程度，在非肝硬化患者中，ALP升高的程度与肝组织学上导管减少和炎症的严重程度有关；转氨酶和 IgG 水平的升高可以反映门静脉周围和小叶坏死性炎症的程度[44]。同时UDCA 治疗后生化试验的改善是长期预后的有力预测指标[45]。随着疾病的进展，通常会发生高胆红素血症，胆红素升高通常被认为是PBC不良预后的可靠预测因子。当高胆红素血症伴血小板减少、白蛋白浓度降低、国际标准化比值(INR)升高时，提示发生失代偿期肝硬化[46]。

此外，影像学在PBC的诊断中具有一定的价值。虽然PBC通常不会引起明显的影像学改变，但腹部超声在临床上常被用于排除胆汁淤积的其他原因(如肝外胆道梗阻)，同时可以评估肝脏疾病的严重程度[46]。磁共振胰胆管造影(MRCP)作为一种安全、准确的肝内、肝外胆道树的检查手段，对于於胆患者的鉴别诊断有重要意义[47]。此外，瞬态弹性成像(TE)是目前检测PBC患者严重肝纤维化或肝硬化的最准确替代指标(≥90% 灵敏度和特异度)之一，研究表明肝弹性大于9.6 kPa与失代偿期肝硬化、肝脏移植和死亡风险增加密切相关，对病人预后具有很重要的指示意义[48]。

3 PBC的临床治疗策略

熊去氧胆酸(UDCA)是美国 FDA 批准用于PBC治疗的一线药物，按成人推荐剂量13～15 mg/kg/d。其主要作用机制是保护胆管细胞免受毒性胆汁酸的损伤，进而防止胆管细胞的破坏，改善胆汁酸的分泌[49]。UDCA可以有效地改善异常生物化学指标，降低静脉曲张的风险，最重要的是延迟组织学进展和提高患者存活率[50, 51]。尽管对UDCA的最佳应答反应可以提高生存率，并可能阻止多达95%的患者进行移植，但仍有约40%的患者对UDCA无应答反应，这些患者依然有较高的肝硬化风险[52]。

奥贝胆酸(OCA)是一种法尼酯X受体激动剂，具有抗胆汁淤积、抗炎症和抗纤维化作用，是PBC的二线治疗药物。在一项随机的Ⅲ期临床试验中，对UDCA应答不佳的患者或UDCA不耐受者加用OCA治疗，主要终点定义为治疗12个月后ALP水平低于正常范围上限的1.67倍，比基线至少降低15%，总胆红素水平正常。与安慰剂组的10%相比，5～10 mg组(46%)和10 mg组(47%)的患者达到了主要终点[53]。在长达三年的开放性临床研究中也证明了OCA对PBC患者的长期疗效和安全性[54]。OCA总体耐受性良好，最常见的副作用是剂量依赖性瘙痒(56%服用5～10 mg OCA的患者，68%服用10 mg OCA的患者，38%服用安慰剂的患者)[53]。

其他药物还包括泛过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂如苯扎贝特，已被证明可以改善PBC患者的生化反应率[55]。还有免疫抑制剂布地奈德联合UDCA可以改善血清肝功能参数和组织学分级，特别是对III级肝纤维化患者[56]。而对于发展为终末期肝病和肝衰竭的患者而言，肝移植是唯一的治疗选择，PBC患者肝移植术后可以显著提高5年生存率[46]，但仍有22%的患者在5年后复发, 36%的患者在10年后复发[57]。

4 总结及展望

虽然PBC的确切发病机制目前还未有定论，但遗传背景、环境暴露及免疫异常已经是目前公认的PBC发病的三大关键因素，然而目前的很多机制研究都是基于模型小鼠及PBC患者的PBMC，对PBC患者局部肝脏微环境的相关研究比较匮乏，这也是未来需要进一步克服的局限性。PBC的临床诊疗手段已日趋完善，特异性血清学指标AMA的常规检测实现了PBC的早诊断早治疗，UDCA作为PBC的临床一线用药，极大地改善了患者的生存和预后，但仍有相当一部分患者对UDCA应答不佳，近几年，作为PBC的二线治疗药物，奥贝胆酸已被批准用于对UDCA无响应的这部分患者并取得了较好的疗效。同时很多针对疾病不同病理生理学靶点的药物正在进行深入的研究，未来更为有效的治疗手段是值得期待的。