病证结合诊治自身免疫性肝病*

幸 鹭 刘成海,2,3△

1.上海中医药大学附属曙光医院·肝病研究所 (上海， 201203) 2.上海市中医临床重点实验室 3.上海中医健康服务协同创新中心

自身免疫性肝病(ALD)由异常自身免疫反应介导的慢性肝胆系统炎症性疾病，主要包括自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性胆管炎(PBC，既往为“原发性胆汁性肝硬化”)、原发性硬化性胆管炎(PSC)，和IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-SC)以及同时兼具2种病变特点的重叠综合征，如AIH/PBC、AIH/PSC等重叠综合征。这些疾病虽然发病部位与机制不尽相同，但具有相似的临床表现，如果病情未得到控制，均可进一步发展为肝硬化等终末期肝病，严重威胁患者健康。近年来，虽然对这些疾病的认识不断深入，相应诊断治疗水平也不断提高，但是尚存在较多未曾满足的需求，例如病理机制有待进一步明确，部分自身抗体、生化与病理特征不明显或特殊类型的患者的诊断与鉴别诊断有一定困难[1]。尤其治疗上，糖皮质激素与熊去氧胆酸[2](UDCA)的使用虽然可使许多患者的症状得到缓解，但是存在较多无明显应答的难治性患者，或症状改善不明显，以及激素长期使用的副作用，等等。这些局限需要我们充分发挥中医药经验，采用中西医结合治疗提高相应诊疗效果。

1 首当辨病，明确ALD疾病类型与程度，控制病情进展

虽然ALD的病因目前尚不明确，但是根据病理机制与临床特征可以分为上述不同类型的疾病，其治疗与预后也各不相同。因此，这种类型具有“病因”样的意义，需要尽可能明确，并了解每一种ALD疾病的程度、有无重叠证与并发症等。疾病诊断有赖血清肝功能指标、自身抗体、肝脏影像学、肝组织学等综合判断。不同疾病尚需考虑其特殊类型，例如，根据血清自身抗体、免疫球蛋白IgG水平、肝组织学病理及其综合评分，普通型AIH的诊断并不困难，但ANA 阴性、或胆汁淤积型、或与PBC重叠、青少年AIH(成人评分系统[1]不适用)等特殊类型AIH的诊断与鉴别诊断较为困难，需要仔细甄别[3]。同一疾病有不同的发展阶段，即程度分期，这种分期对于判断疾病预后与指导临床治疗均有重要作用。在肝硬化失代偿之前，AIH有炎症活动期与静止期的不同，也有肝硬化与非肝硬化的区别，PBC有Ⅰ～Ⅳ期的不同程度纤维化，Ⅳ期则已经有明显的肝硬化。在肝硬化失代偿期之后，ALD可出现腹水、上消化道出血等不同并发症。对于这些阶段分期，除了生化、免疫检查外，同时需借助影像学(B超、CT、MRI等)、胃镜(判断是否食管胃静脉曲张)等进行综合判断。

虽谓自身免疫性肝病，但自身抗体缺乏特异性，与其他疾病的鉴别诊断是辨病的另一难点与要点。血清学表现为肝功能异常、肝组织表现为汇管区炎症为主病变的临床疾病很多，除HBV或HCV病毒性肝炎等病因明确的慢性肝病外，尚有不少病因诊断困难的肝病，如药物性肝损伤、遗传代谢性疾病等，需要综合临床资料仔细鉴别。例如，具有免疫反应特点的药物性肝损伤与AIH无论生化、免疫还是肝组织病理特点均可相似[4-5]，肝窦状核变性(WD)可出现AIH样临床与病理表现，则需血清铜蓝蛋白与基因检测以兹区别。PBC[7]主要有汇管区炎症与纤维化病变，其门静脉高压出现较早较为明显，但是特异性门管区肝纤维化等也易出现门静脉高压，肝活检组织病理在这类疾病鉴别诊断有非常重要作用，需积极开展。

治疗上，需根据ALD类型与程度等，尽早“病因”治疗，相应指南有标准方案与详细论述[2,3,7-9]，不做赘述。需要指出的是：①对于激素不应答或不耐受(明显副作用)的AIH患者，以及对UDCA不应答的PBC患者，需要调整二线用药或联合用药。②对于已经应答的患者疗程如何？如何停药？对于PBC，各指南[2，8]均推荐长期用药，如果患者生化与肝组织病理均已经明显缓解，患者还需要继续UDCA治疗吗？尚需探讨。AIH患者治疗应答后维持2～3年可以考虑停用激素[3]，最好停药前行肝组织检查，明确肝内无炎症活动可停药。但如果仍有明显肝纤维化也可以停用激素吗？由于肝活检存在抽样误差，需要结合生化与影像检查综合判断。停药后，也需密切随访观察，防止停药后的复发。

2 病下分证，以期为要，基本病机与主要病机相结合

“证候”是中医学的核心概念，为疾病过程中一定阶段的病位、病性、病势及机体抗病能力强弱的综合反映。可见证候具有疾病阶段与病因的属性特点。中医通过分析患者的症状体征、舌脉象等临床表现，判断出证候类型，进而指导临床遣方用药。

AIH、PBC、PSC等3种自身免疫性肝病虽然疾病特点与转归各异，但临床上均可有乏力、干燥、瘙痒、胁痛、及舌红少苔等共性表现，均存在脾肾亏虚的证候特点。团队回顾性收集随访超过1年的103例AILD患者资料(AIH 20例，PBC 45例，AIH/PBC 重叠综合征38例)，运用频次统计与数据挖掘等方法探讨患者中医证候及其有效方药特点，发现ALD患者中医证候以脾肾亏虚(脾气亏虚证和肝肾阴虚证)最为常见，表现为乏力、两目干涩、口干或苦、胁肋疼痛等，健脾补肾为主中药可改善患者症状与肝功能，从“方-证-效”相关联的证据链角度说明脾肾亏虚是ALD的共性病机与基本证候，这也是中医学“异病同证”理论的具体应用[10]。

但是，中医学从来都不忽视辨病，而是历来重视在“疾病”诊断的基础上，进一步分辨证型，以“病证结合”的方式，把握疾病的规律及患者个体的特点。汉代张仲景《金匮要略》[11]各篇均以“辨病脉证治”为题，例如“辨黄疸病脉证并治”，凸显“黄疸”这一主症的疾病，并以病因进一步分类为谷疸、酒疸、女劳疸等，提出“湿”与“瘀”等黄疸病共性病机要素(“黄家所得，从湿得之”、“脾色必黄，瘀热以行”)。而后病下分证，区分兼夹血瘀、虚损等证候的不同，并在祛湿活血的基本治法中加减调整化瘀或补虚药物，体现了病证结合的诊治策略。ALD若以黄疸为主要表现时，仍可参照上述诊治经验。

ALD可诊断为“虚劳”“黄疸”“积聚”等多种中医病，这些诊断以主症为主要依据，可能存在主症过多，难分主次；或主症过少，难以辨识，或症的特征不清、内涵模糊等局限性[12]。随着医学发展与社会进步，中医临床实践亦多采用了现代医学的疾病诊断，“病证结合”[13]之“病”，也从中医“病”逐渐演变为西医“病”，即明确西医疾病诊断后，再分辨患者中医证候特征。

如何在现代医学疾病前提下分辨中医证候？传统的审查内外、四诊合参、辨证求因固然仍是重要方法与途径。但基于西医疾病过程的分期明确性，中医证候的疾病阶段与病因属性特点，以特定病因疾病的特定阶段为依据，对应归纳分辨其主要中医证候，则可起到执简驭繁，规范易行的作用。

团队收集329例PBC患者的四诊信息资料，聚类分析发现8种主要证型：脾气亏虚证、肝肾阴虚证、肝血虚证、肝气郁结证等，其中脾气亏虚证为常见基本证型。将其中88例肝组织活检分期的PBC患者与中医证型进行关联分析，发现Ⅰ～Ⅳ期PBC均有共性特点——脾气亏虚证，但Ⅰ期和Ⅱ期多见肝气郁结证，Ⅲ期多见肝肾阴虚证，Ⅳ期以肝血虚证为主[14]。这些观察充分说明：PBC具有共性病机与基本证候，但不同患者也有其主要证候特点，且与疾病分期相关。

AIH具有肝内炎症与纤维化程度、疾病轻重程度的不同，但无论患者是否已到肝硬化，可根据炎症活动分为活动期和静止期，活动期患者肝胆湿热明显，而静止期则多肝肾阴虚。如，王氏[15]认为轻度(静止期)病机为肝郁脾虚，肝脏体用失调，而中重度(活动期)，病机则为湿热内蕴，瘀毒内结。至于AIH肝纤维化程度与中医证候的分期关系则有待进一步探讨。

3 增效减副，中西合理结合治疗

中西医结合治疗ALD的目的在于提高ALD疾病的疗效，减少激素及免疫抑制剂治疗的副作用。部分ALD早期患者，病情较轻，泼尼松(对AIH)、UDCA(对PBC)的治疗应答良好，若患者无明显症状，可暂时无需其他方法包括中药的治疗。但是AIH、PBC均存在难治性患者，即采用标准西药方案后，无明显生化学应答与组织学无改善；或患者虽有生化应答，但肝硬化门脉高压改善不明显甚至进展；或乏力干燥等症状明显，影响生活质量。而PSC除了IgG4型对激素应答外，目前尚无特异治疗。对这些患者需要基于以上的病证结合诊断，积极采取相应的中西医结合治疗。

首先注意针对ALD的脾肾亏虚基本证型，采用健脾补肾的共性治疗方药。例如，对103例ALD 的治疗随访分析发现，四君子汤合二至丸加减药方对ALD患者症状效果改善明显[10]。也要注意ALD慢性阶段肝纤维化共性病理特点，在炎症、胆汁淤积等基本控制后，可以联合或单独应用抗肝纤维化中药，如扶正化瘀片等。

其次，根据疾病的分期证候，中西结合治疗。例如，对于PBC患者，西药采用UDCA或加用中小剂量糖皮质激素，中药则在健脾补肾的基础上，根据不同阶段的证候特点而加减用药。在临床中运用健脾补肾方[16]，早期主要加用疏肝理气之品，如柴胡、陈皮、半夏等，中期主以化瘀活血，如乌药、五灵脂、延胡索等，后期以补气养血为要，如当归、人参、龙眼肉[17]，以同病而异治。并针对Ⅳ期为主后期PBC患者，加用丹参、赤芍、鸡血藤等养血活血，形成“胆淤方”，临床观察可改善患者乏力、纳差等症状，且促进肝功能生化指标好转，尤以GGT下降显著，且作用机制与激活法尼醇X受体1(FXR1)表达有关[17，18]。

对于病情较重的AIH，常在激素开始时，以中药清热利湿，滋阴降火，如黄芩、柴胡、玄参等；而在肝功能好转后，以中药益气养阴、健脾活血，或扶正化瘀片益精补虚活血化瘀、抗肝纤维化。其他观察也有类似结果[19，20]，如马等[21]针对早期AIH予以中药清热利湿治疗，疾病处于静止期时，激素维持治疗同时予以补肾健脾，可明显改善症状与肝功能明显，减轻激素的副作用，中西药物联用具有较好协同作用。

对于糖皮质激素的副作用，除了库欣综合征、感染、消化性溃疡、骨质疏松等，也需要注意对肝脏本身影响的副作用。在对准备停用激素的部分AIH 患者进行再次肝活检发现，虽治疗后患者肝功能正常，肝组织炎症明显缓解，但却出现了显著的肝脂肪变[22]，这可能是糖皮质激素影响机体糖脂代谢、诱发了非酒精性脂肪肝，需要影像、肝脏脂肪变定量值-受控衰减参数(CAP)[23]、血清生化等多种检查随访，并积极中医药辨证论治加生活方式干预。

对于PSC，中医药相关观察不多。辨证早期以清热利湿为主，中期以活血化瘀、健脾扶正为主，后期以健脾补肾、活血利水为主；利胆退黄为总的治疗原则，以茵陈蒿汤为基础方加减治疗。如张氏等[24]将PSC 分期辨证，早期治以疏肝利胆、清热祛湿，予车前子、茵陈、黄芩、龙胆草等，中期以疏肝解郁、活血化瘀，加用桃仁、红花、川楝子、丹参，晚期则以柔肝软坚、扶正固本为主，加鸡内金、鳖甲、穿山甲等，疾病分期中医治法亦各异。

4 展望与结语

ALD 基础研究、诊断与治疗取得了长足进展，但仍然有许多未曾满足的临床需要，尤其是临床治疗。中西医结合对于ALD疾病的治疗研究近年来有显著进步，但需要更多的规范临床研究，以优化建立中西医结合治疗ALD 的方案与有效药物等，并阐明中西药物协同作用的内在机制，促进中西医肝病临床疗效的提高与学科学术的发展。