实性成分≤2 cm的肺腺癌患者淋巴结转移的临床病理学特征及危险因素

梁朝阳，申磊磊，云天洋，郭俊唐，刘 阳

1995年，Ginsberg提出肺叶切除术是≤3 cm肺癌的标准术式。2021年，Asamura建议，对于直径≤2 cm，CTR(consolidation/tumor ratio)>0.5的周围型非小细胞肺癌，肺段切除应成为标准治疗方式。但在临床中发现，直径≤2 cm的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者，无论行肺段切除或肺叶切除，肺门或纵隔淋巴结转移并不罕见。目前，多数学者仍建议应在术前评估及术中证实没有N1/N2转移，否则对于实性成分≤2 cm NSCLC应行标准肺叶切除联合淋巴结清扫术。本研究旨在总结分析淋巴结转移的临床病理学特征及危险因素，探索实性成分≤2 cm的肺腺癌患者淋巴结清扫的临床价值，以期为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018-01至2021-01在解放军总医院第一医学中心胸外科行手术治疗的肺腺癌患者的相关资料。纳入标准：(1)术前高分辨率CT提示实性结节大小≤2 cm，混合磨玻璃结节 (mixed-ground glass opacity, mGGO)中实性成分≤2 cm(肺窗下测量：窗宽1500～2000 HU，窗位-700～-500 HU)，未见明确肺门纵隔淋巴结肿大(淋巴结短径≤1 cm)，PET-CT未见淋巴结明显代谢；(2)患者接受标准肺叶/亚肺叶(肺段或楔形)切除+肺门纵隔淋巴结活检/清扫术；(3)术后病理类型根据2015年WHO肺腺癌分类进行分析为腺癌。排除标准：(1) 术前评估有远处转移不适合手术；(2)术中淋巴结清扫情况未达到国际肺癌研究协会 (International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)建议的要求(清扫站数小于3组，未包括第7组淋巴结)；(3)术后病理为原位癌、微浸润性癌、转移癌及其他类型肿瘤。

1.2 术前评估 常规化验检查，包括肿瘤标志物、血气分析、心电图、心脏超声、肺功能、头颅CT/MRI、胸部CT、腹部超声、颈部淋巴结超声、全身骨扫描，部分患者还行全身正电子发射-计算机断层显像(PET/CT)，评估后均无手术禁忌证。

1.3 观察指标 收集患者术前一般情况(包括年龄、性别、吸烟史、肺癌家族史、术前合并症、肿瘤标志物等)、围术期相关指标(淋巴结清扫组数及数目、手术方式、肿瘤位置、肿瘤大小及影像学特征)、组织病理结果(包括病理亚型、病理N分期、分化级别)。由于病理亚型中含有微乳头成分和实性成分的腺癌侵袭性较高且患者预后较差，因此将这两种病理学亚型编类为特殊亚型进行分析。病理均经由解放军总医院病理科两位经验丰富的病理医师评估。手术清扫淋巴结依据国际肺癌研究协会 (International Association for the Study of Lung cancer，IASLC)新版淋巴结分布图进行区分，其中组织病理学结果按照IASLC第八版肺癌 (Tumor, Node, Metastasis，TNM)分期标准进行分期。

2 结 果

最终纳入340例肺腺癌患者作为研究对象，根据淋巴结转移状态不同分为阳性组(=31)与阴性组(=309)。

2.1 一般资料比较 两组患者在年龄、性别、吸烟史、术前合并症及肺癌家族史方面均无统计学差异(>0.05)，但术前肿瘤标志物异常(癌胚抗原CEA：吸烟者CEA>10 μg/L，非吸烟者CEA>5 μg/L)方面有统计学差异，淋巴结阳性组术前肿瘤标志物异常占比明显高于阴性组(22.6%4.5%，<0.001，表1)。

表1 两组患者一般资料 (n；%)

2.2 肿瘤特征及手术情况比较 两组患者在结节实性成分大小、PET-CT标准摄取值、结节性质、结节是否规则、有无空泡征、术中清扫淋巴结组数及数目方面有统计学差异，淋巴结阳性组的结节实性成分直径明显大于阴性组，淋巴结阳性组患者的结节实性成分直径均在10～20 mm，但两组患者在结节总大小方面并无统计学差异。两组患者在肿瘤位置及解剖类型、手术方式、结节的分叶征、毛刺征、胸膜牵拉征及血管集束征等方面并无统计学差异(表2)。

表2 两组患者的肿瘤特征及手术情况对比 (n；%)

2.3 病理结果比较 淋巴结阳性组有更多的患者出现胸膜侵犯(54.8%34%,=0.021)、脉管浸润(9.7%0,<0.001)、肺泡腔内播散(9.7%0.6%,<0.001)、肿瘤低分化(19.4%5.5%,=0.009)及预后较差的病理学亚型(71%14.2%,<0.001)，且Ki-67指数显著高于淋巴结阴性组(19.54±13.6810.70±14.16,=0.013)。两组患者在PD-L1(programmed death ligand-1)及肿瘤高中分化级别方面并无统计学差异(表3)。

表3 两组患者病理结果对比 (n；%)

2.4 淋巴结转移的影响因素 单因素分析中，术前肿瘤标志物异常、淋巴结清扫组数和总数、 结节实性成分大小、PET-CT SUV、实性结节、结节不规则、结节有空泡征、胸膜侵犯、脉管浸润、STAS、高Ki-67指数、肿瘤低分化及含有特殊病理亚型肿瘤(含有微乳头或实性成分)是淋巴结转移的危险因素。多因素logistic回归分析显示，结节实性成分大小和特殊病理亚型肿瘤(含有微乳头或实性成分)是淋巴结转移的独立危险因素(<0.05，表4)。

表4 多因素分析实性成分≤2 cm的肺腺癌患者淋巴结转移的影响因素

3 讨 论

随着高分辨率CT的广泛应用，直径≤2 cm的结节检出率逐年提高，得益于术前辅助手段(定位技术、三维重建技术)的发展，越来越多胸外科对这部分结节尝试楔形切除或肺段切除，淋巴结也选择性区域清扫。大量研究推动NCCN(National Comprehensive Cancer Network)指南及ESMO(European Society for Medical Oncology)指南做出了相应调整，对于直径≤2 cm的NSCLC，亚肺叶切除是可选择的术式之一。备受关注的JCOG0802/WJOG4607L研究是第一个证实肺段切除在总生存率(overall survival, OS)和肺功能方面显著优于肺叶切除的3期研究，提示对于直径≤2 cm，CTR>0.5的周围型非小细胞肺癌，肺段切除应成为标准治疗方式。但是在该研究中，肺叶切除组和肺段切除组中分别有34和36例患者有N/N淋巴结转移，对于这个亚组并没有对比他们的预后，也未分析≤2 cm NSCLC淋巴结转移危险因素。

TNM分期是指导NSCLC治疗和评估预后的最准确的预测指标，术前评估有无N/N转移对≤2 cm肺腺癌患者的手术方式选择及术后治疗方案选择有重要作用。本研究发现，术前肿瘤标志物异常、结节实性成分大小、PET-CT SUV、实性结节、结节不规则、结节有空泡征、胸膜侵犯、脉管浸润、STAS、高Ki-67指数、肿瘤低分化及含有特殊病理亚型肿瘤(含有微乳头或实性成分)是淋巴结转移的危险因素。进一步多因素分析显示结节实性成分大小和特殊病理亚型肿瘤(含有微乳头或实性成分)是淋巴结转移的独立危险因素。

很多学者对NSCLC肿瘤大小与淋巴结转移的关系进行了研究，结果显示直径≤2 cm时，淋巴结转移率在15.8%～25.3%，美国SEER数据库(surveillance, epidemiology and end results registry, SEER)显示纵隔淋巴结转移率为17.2%～21.1%，最新的JCOG0802/ WJOG4607L研究中淋巴结转移率为6.3%(70/1106)，本研究中淋巴结转移率为9.1%，两项研究结果均低于既往研究淋巴结转移率，笔者推测原因为入组患者中实性结节患者占比仅为40%～50%，而既往研究中入组患者均为实性结节患者，这样的差异也证实了实性结节是淋巴结转移的危险因素。Hattori等指出，影像学中实性结节较pGGO及mGGO表现出更强的侵袭性。本研究中，阳性组结节实性成分直径明显大于阴性组，但结节总大小无统计学差异，这与既往研究一致。影像学表现为亚实性结节的肺癌与实性结节的肺癌的临床病理特征也不同，本研究也得到了类似结果。在多因素分析时，实性结节却不是淋巴结转移的独立危险因素(=0.054)，笔者认为有两方面原因，一是结节实性成分大小比纯实性结节的危险因素对最终结果影响更大，剔除结节实性成分的大小这个危险因素进行多因素回归分析时，实性结节是淋巴结转移的独立危险因素(=0.032)；第二个原因是实性结节病例偏少，对最终结果的干扰。

本研究还发现，术前肿瘤标志物异常(CEA、CYFRA21-1)是淋巴结转移的危险因素，与许多学者研究结果类似，因此， CEA表达水平升高的肺腺癌患者应警惕淋巴结转移的可能，术中应尽可能行淋巴结清扫术。PET-CT是仅次于病理学检查来判断淋巴结转移的“金标准”，以SUVmax值>2.5作为判断标准时，灵敏度和特异度分别为71%和89%。Galal等认为，SUVmax 3.3为阈值对淋巴结转移有重要的预测价值；本研究也发现淋巴结转移组SUVmax值显著升高。笔者建议，对于实性结节的肺癌患者，应建议行PET-CT，但值得注意的是，PET-CT对于磨玻璃结节及直径<8 mm的实性结节的判断价值有限。本研究还发现，结节不规则及伴有空泡征同样是淋巴结转移的危险因素，以往的研究认为，影像学特征是预测结节良恶性的重要指标，仅Suzuki等发现胸膜牵拉征是淋巴结转移的因素之一，其余多数研究并未发现影像学特征与淋巴结转移之间的关系，因此笔者认为不应将影像学特征作为预测淋巴结转移的危险因素。

胸膜侵犯是肿瘤侵袭性的重要标志之一，这也是很多IB期NSCLC患者术后出现复发及转移的危险因素，本研究也得到同样的结论，但机制仍不明确。受ADAURA研究影响，NCCN指南对于IB期NSCLC术后伴有其他高危因素的患者，如伴有EGFR突变，推荐行术后靶向治疗。脉管浸润是肿瘤侵袭性的标志之一，即便在病理I期的NSCLC患者中，也提示预后不良，可能与肿瘤微转移有关。高Ki-67指数是反映肿瘤细胞增殖指数的指标，临床常用来评估肿瘤生长状态，与预后不良高度相关，本研究也证实两者间的关联性。STAS是一个重要的病理学发现，被认为是肺腺癌一种新扩散方式，多项研究推断STAS可能是亚肺叶切除治疗I期肺腺癌患者术后复发的重要危险因素，本研究也得到了证实，而且认为其可能会变成TNM分期中指导术后治疗方案的一个因素。多项研究和NCCN指南把肿瘤低分化认为IB期肺腺癌术后复发转移的高危因素之一。在2015年WHO肺腺癌分类中，病理亚型成分中以微乳头成分及实性成分患者预后较差，伴有微乳头或实性成分的患者更易出现淋巴结转移。本研究也认为特殊亚型是淋巴结转移的独立危险因素，因此建议如果术中冷冻病理考虑有微乳头或实性成分，应考虑行肺叶切除。本研究还发现结节实性成分的最大径也是淋巴结转移的独立危险因素，淋巴结转移组患者的肿瘤直径均在10～20 mm，而Ding等的回顾性研究发现，肿瘤直径<10 mm出现淋巴结转移比例为1.4%(4/284)，随着肿瘤直径变大，发生淋巴结转移的风险也越高，这也得到了多项研究的证实。

本研究存在以下局限性：(1)这是一项单中心回顾性研究，难免存在选择偏移和阳性病例数偏少等因素对结果的干扰，也未做倾向性评分平衡组间的变量差异及偏移，未来仍需大样本的研究来验证结果；(2)缺少患者复发率及生存率的随访资料，使得直径≤2 cm的肺腺癌淋巴结转移患者的预后存疑；(3)12、13、14淋巴结取样较少，使得肺门淋巴结转移的阳性率偏低，可能存在假阴性结果对数据产生影响。

综上所述，肺结节实性成分≤2 cm的腺癌患者淋巴结转移率不低，结节实性成分大小和含有微乳头或实性成分是其发生淋巴结转移的独立危险因素。对于这样的患者仍应行系统性淋巴结清扫，并谨慎选择亚肺叶切除术。