黄连解毒汤联合西药治疗脓毒症心肌损伤疗效研究

龙 敏，张玉琴，岳 煜，张雨梅，杨云华，刘 建，孟庆娥，王 芳，祁中兰

(南京中医药大学第二附属医院，江苏 南京 210017)

脓毒症是由细菌等病原微生物侵入机体引起的全身炎症反应综合征，若得不到有效控制，将会导致多器官功能衰竭(Multiple organ dysfunction syndrome,MODS)[1]。美国大样本研究结果表明，脓毒症发病率呈现逐年增长的趋势，年平均致死率高达17%[2]。心脏是脓毒症易受累器官，研究发现，脓毒症心功能障碍(Sepsis-induced myocardial dysfunction,SIMD)发病率高达42%，当脓毒症患者出现SIMD时，机体缺血、缺氧，心功能降低，同时外周血管扩张，导致机体有效血容量降低，可导致脓毒症逐渐发展为MODS，甚至休克死亡[3]。研究指出，脓毒症合并心功能障碍者病死率高于无心功能障碍者4～6倍[4]。当前对于脓毒症所导致的心肌损伤其具体机制还未完全清晰阐述，但当前的国内外研究发现其与代谢、血流动力学等多方面密切相关。脓毒症是现代医学疾病概念，中医古籍中无相关记载，但万变不离其宗，根据疾病临床症状，可归属于“温病”“热毒”等范畴，认为脓毒症心肌损伤的产生与热毒、瘀血、痰浊、正虚等因素有关。从中医学辨证论治和整体的观念出发，脓毒症心肌损伤临床治疗上主要采取扶正固脱、益气养阴、清热解毒、化瘀通络的治疗原则。脓毒症常见有多器官损伤，中医学在此认识基础上，从整体观念出发，辨证论治，促进调节机体阴阳平衡，个体化治疗与当代临床医学结合。因此，尽早干预和治疗心功能损伤是脓毒症治疗的重要措施。随着大样本前瞻性研究的开展，中医治疗SIMD取得初步的临床疗效[5]。现探讨黄连解毒汤治疗SIMD的临床疗效和预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年5月至2019年5月江苏省第二中医院急诊病房和重症监护病房收治的脓毒症心肌损伤患者68例，随机分为对照组、观察组，每组34例。对照组：男19例，女15例；平均年龄(60.64±16.85)岁；平均发病时间(4.36±2.45)d；原发病为血行感染8例，腹、盆腔感染7例，泌尿道感染9例，呼吸道感染10例。观察组：男21例，女13例；平均年龄(61.58±17.37)岁；平均发病时间(4.52±2.14)d；原发病为血行感染10例，腹、盆腔感染6例，泌尿道感染7例，呼吸道感染11例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，均衡可比。患者或家属自愿参加临床研究并签署同意书。西医诊断标准：参考《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南》[6]中脓毒症心肌损伤标准。中医辨证标准：参考《脓毒症中西医结合诊治专家共识》[7]及相关文献[8]制定热毒炽盛证诊断标准如下：高热、神昏、口渴冷饮、面红耳赤、大汗淋漓、小便短黄、大便秘结、四肢厥冷、舌红苔黄而干，脉数或洪。具备上述症状2项，结合舌脉即可诊断。病例纳入标准：符合中西医诊断标准；年龄20～75岁。排除标准：既往有心功能障碍者;入组前行心肺复苏术治疗者;中药过敏体质者；哺乳期或妊娠期妇女;合并有其他严重肝、血液、肾等系统疾病者;未采用其他中药治疗者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：给予集束化等综合治疗。抗感染治疗：入院常规给予哌拉西林舒巴坦(批号210726)4.5 g静脉滴注，每8 h1次，左氧氟沙星注射液(批号21031891)100 mg静脉滴注，1次/d。若患者入院时病情较重，予亚胺培南西司他丁钠(批号U015203)1.0 g静脉滴注，每8 h1次，随后根据血液或体液培养结果指导用药。补液：因患者心功能异常，常规给予2000 ml液体，同时根据患者心功能调整。电解质：每日常规补钾4～6 g，钠、氯5～10 g。根据动脉血气结果维持人体pH在7.35～7.45范围内。同时积极治疗原发病和并发症。

1.2.2 观察组：在对照组基础上加用黄连解毒汤。方药组成：黄连、黄芩、黄柏各12 g，栀子18 g。加水浓煎至100 ml，早晚各50 ml温服，疗程2周。

1.3 观察指标 心肌损伤指标：治疗前后检测两组血清肌钙蛋白I(Troponin I,cTnI)、氨基末端B型尿钠肽前体(N.Terminal pro B.type natriuretic peptide,NT-proBNP)和肌酸激酶同工酶(Creatine kinase-MB,CK-MB)水平。心功能指标：治疗前后检测两组左心室射血分数(Left ventricular ejection fraction,LVEF)、左室舒张早期快速充盈的充盈峰和心房收缩充盈的充盈峰(Filling peak of early left ventricular diastolic rapid filling and filling peak of atrial contraction filling，E/A)、心脏每搏输出量(Stroke volume，SV)。氧化应激指标：检测血清降钙素原(Procalcitonin,PCT)、乳酸(Lactic acid,Lac)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)水平。比较两组治疗前后急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHE Ⅱ)、序贯器官衰竭(Sequential Organ Failure Assessment，SOFA)评分和中医证候评分。转归情况：比较两组继续治疗、转出ICU、死亡患者比例。

1.4 疗效标准 参考《中药新药临床研究与指导原则》[9]制定疗效标准。疗效指数=(治疗前后积分差值/治疗前积分)×100%。显著改善：疗效指数≥70%，患者实验室、影像学指标和中医证候评分显著改善，符合转出ICU标准。显效：50%≤疗效指数<70%，患者实验室、影像学指标和中医证候评分有所改善，症情较稳定，择日安排转出ICU。有效：20%≤疗效指数<50%，患者实验室、影像学指标和中医证候评分稍有改善，症情不稳定，继续ICU进一步观察。无效：疗效指数<20%，患者实验室、影像学指标和中医证候评分无改善，甚至加重，病情不稳定，继续ICU进一步治疗。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后心肌损伤指标比较 见表1。治疗前，两组血清cTnI、NT-proBNP、CK-MB水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组血清cTnI、NT-proBNP、CK-MB均降低，观察组以上指标均低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.01)。

表1 两组患者治疗前后心肌损伤指标比较

2.2 两组患者治疗前后心功能指标比较 见表2。治疗前，两组LVEF、E/A、SV水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，LVEF、E/A、SV水平均升高，观察组以上指标水平高于对照组，差异有统计学意义(均P<0.01)。

表2 两组患者治疗前后心功能指标比较

2.3 两组患者治疗前后血清SOD、PCT、Lac水平比较 见表3。治疗前，两组血清SOD、PCT、Lac水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组血清PCT、Lac水平均降低，SOD升高，且观察组血清PCT、Lac水平低于对照组，SOD水平高于对照组，差异有统计学意义(均P<0.01)。

表3 两组患者治疗前后血清SOD、PCT、Lac水平比较

2.4 两组患者治疗前后APACHE Ⅱ、SOFA、中医证候评分比较 见表4。治疗前，两组APACHE Ⅱ、SOFA、中医证候评分比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组APACHE Ⅱ、SOFA、中医证候评分均降低，观察组APACHE Ⅱ、SOFA、中医证候评分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。

表4 两组患者治疗前后APACHE Ⅱ、SOFA、中医证候评分比较(分)

2.5 两组患者疗效及预后比较 见表5。治疗后，对照组总有效率88.2%，低于观察组的97.1%，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组继续治疗18例，转出ICU 15例，死亡1例；观察组继续治疗9例，转出ICU 25例，死亡0例；观察组ICU转出率73.52%，高于对照组的44.11%，差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组患者临床疗效比较[例(%)]

3 讨 论

SIMD可导致患者左心室舒缩功能失调，机体有效循环容量降低，组织缺血、缺氧，严重时发生脓毒症休克。因此，脓毒症心肌损伤的治疗具有重要的临床意义，目前关于脓毒症的治疗药物和手段较多，但脓毒症心肌损伤病死率仍居高不下[10-11]。因中医药多层次、多靶点的治疗特点，可积极探索中西医联合治疗脓毒症心肌损伤的综合治疗方案。

中医古籍中无“脓毒症”病名记载，根据患者的临床症状及四诊资料，现代医家多将其归为“外感热病”范畴，《素问·阴阳应象大论》指出：“南方生热，热生火，火生苦，苦生心”“火热受邪，心病生焉。”故可见火热毒邪最易伤心，心主血脉，又致脉络受损。故现代医家治疗脓毒症多以清热解毒为主[12-13]。黄连解毒汤最早记载于《肘后备急方》，是清热解毒方药中的常用方和经典方，方中黄芩、黄连、黄柏清泻三焦之火，使火毒之邪得去，栀子引三焦之火，从小便而出。本方体现了中医经典方药之精髓，仅4味中药，人体三焦之毒邪清泄有道，气机疏通有畅。体现了中医整体兼顾而又不失局部的整体观念和辨证论治之法。临床研究显示，黄连解毒汤能降低SIMD患者ICU入住时间；使SIMD患者不同时段的心率趋向稳定[14]。动物研究显示，黄连解毒汤能够显著降低脓毒症大鼠血清中cTnl、CK-MB、NT-proBNP水平，减轻心肌组织损伤，降低脓毒症大鼠病死率[15]。

PCT作为脓毒症血清学诊断最准确的指标，通过检测血清PCT水平评估脓毒症病情至关重要[16]。本研究显示，治疗后，观察组和对照组血清PCT水平均降低，观察组降低程度优于对照组，表明黄连解毒汤可以减轻脓毒症患者炎症反应，降低炎症因子对心肌细胞的刺激，减轻心肌细胞损伤，从而达到保护心脏的作用。脓毒症患者机体自由基水平较高，故增加SOD活性和浓度可以达到清除氧自由基的目的[17]。本研究显示，黄连解毒汤联合西医常规治疗可以提高机体SOD水平，从而减轻脓毒症氧化应激导致的心脏功能损伤，起到保护心脏的作用。随着脓毒症病情进展，氧化应激导致的无氧代谢产生大量Lac，血清Lac浓度一定程度反映脓毒症患者机体灌注和氧代谢状态，血清高浓度Lac表明机体低灌注和缺氧状态，心肌细胞对于上述状态较敏感，持续高水平Lac导致大量心肌细胞凋亡[18]。本研究显示，黄连解毒汤联合常规西医治疗可以降低血Lac浓度，抑制酸性环境下心肌细胞凋亡，起到保护心脏的作用。陈美丽等[19]研究证实，黄连解毒汤可有效降低细胞炎症因子、调节促炎症消退介质等多环节，从而调控炎症微环境平衡。周凤华等[20]研究证实黄连解毒汤可调节血管内皮收缩因子、调节血管收缩，改善脓毒症血管灌注，保护心肌血管内皮，从而达到保护心功能的作用。综合分析，黄连解毒汤对脓毒症心肌损伤的保护作用可能与其改善缺氧和灌注不足有关。

血清cTnl、CK-MB浓度与心肌损伤程度呈正相关，当脓毒症患者血清cTnl、CK-MB浓度持续性升高，表明患者疾病处于持续紧张状态，有导致MODS和休克的可能[21]。有研究证实，脓毒血症患者血清cTnl、CK-MB水平异常升高，患者心功能指标与cTnl、CK-MB表达水平相关，因此密切监测脓毒症患者血清cTnI、CK-MB水平以评估患者病情。血清NT-proBNP浓度与心衰指数呈正相关，SIMD患者动态监测NT-proBNP可以更好的判断病情和预后。研究指出，血清NT-proBNP浓度与LVEF呈负相关，血清NT-proBNP浓度降低表明患者心脏每搏心排血量增加，是脓毒症心肌损伤的重要预测指标。心脏彩超是监测和评价脓毒症心肌损伤最常用的方法，LVEF是脓毒症心功能不全的指标，E/A主要体现脓毒症左室舒张功能，而SV主要体现脓毒症心脏容量负荷水平[22]。本研究显示，治疗后，患者心肌损伤指标降低，同时心功能指标提高，可见在常规西医综合治疗的基础上给予黄连解毒汤可以减轻脓毒症心肌损伤，对心功能起到保护和改善作用，对脓毒症疾病进展到MODS或休克期起到了截断作用。

APACHE Ⅱ和SOFA评分系统常被广泛应用于急危重症领域，其评分数值与疾病危重程度密切相关，故根据APACHE Ⅱ和SOFA评分数值可以对疾病的现状和预后进行评估[23-24]。临床研究显示，对危重症患者应用APACHE Ⅱ评分联合SOFA评分评估病情，可有效及时指导临床诊疗和护理监护，阻断疾病进展，降低病死率[24]。本研究显示，黄连解毒汤联合常规西医治疗可显著降低APACHE Ⅱ评分和SOFA评分，同时观察组临床疗效与转归均优于对照组，提示黄连解毒汤可有效抑制脓毒症患者疾病的进展，改善疾病预后。

综上，黄连解毒汤联合西药治疗能减轻脓毒症心肌损伤，保护心功能，改善患者预后，其作用机制可能与调节机体酸性环境、抑制炎症因子的释放、增强氧化活血物质、清除氧自由基，从而保护心肌细胞有关。本实验不足之处在于是单中心、小样本的研究，研究结果具有一定片面性，下一步有必要开展多中心、大样本临床研究，同时开展细胞、动物实验探索具体作用机制。