壮骨关节胶囊治疗膝骨关节炎疗效及安全性Meta分析

李 君

(广东省中医院，广东 广州 510120)

膝骨关节炎(Knee osteoarthritis,KOA)是在肥胖、遗传、年龄等多种因素影响下，软骨细胞、细胞外基质、软骨下骨三者降解与合成失衡的一种慢性关节疾病[1-3]。膝骨关节炎是骨关节炎的主要类型，致残率高，我国膝骨关节炎的发病率为18%，其中女性发病率高于男性，严重影响患者生活质量[4-6]。目前，治疗膝骨关节炎的常用药物包括塞来昔布、双氯芬酸钠等非甾体类抗炎药及氨基葡萄糖、硫酸软骨素、透明质酸等[7-9]。然而，由于关节软骨的自我修复能力有限，上述药物仅可暂时缓解症状，且不良反应较多，长期服用临床疗效欠佳[8]。

国际骨关节炎协会推荐膝骨关节炎的一线管理方案是保守治疗，这提示保守治疗在膝骨关节炎的诊疗至关重要[10]。壮骨关节胶囊由狗脊、骨碎补、淫羊藿、桑寄生、独活、补骨脂、续断、鸡血藤、熟地黄、木香、没药、乳香等组成，具有补益肝肾，舒筋活络，养血活血，理气止痛等功效，近年来广泛应用于骨关节炎、腰肌劳损及骨质疏松等骨科相关疾病的治疗[11-13]。然而，目前关于壮骨关节胶囊临床应用的安全性及疗效存在较大争议，因此对壮骨关节胶囊的临床研究进行系统评价十分必要[14-15]。本研究通过采用Meta分析定量评价的方法探讨壮骨关节胶囊治疗膝骨关节炎的疗效以及安全性，为临床客观评价和应用壮骨关节胶囊提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 研究资料

1.1.1 文献纳入标准：纳入病例均为膝骨关节炎，且文献内须明确膝骨关节炎诊断标准；试验组采用壮骨关节胶囊作为干预措施，或在对照组基础上加用壮骨关节胶囊进行治疗；对照组采用氨基酸葡萄糖、非甾体抗炎药、透明质酸钠等西医常规药物治疗；结局指标包括临床疗效或安全性评价；研究类型为临床对照试验。

1.1.2 文献排除标准：原始数据不完整；同一人群的重复研究结果；试验组或对照组含有其他种类中成药或中医药治疗。

1.2 研究方法

1.2.1 文献检索策略：对中国知网、中国生物医学文献库、万方数据、PubMed、Embase以及Cochrane Library共6个数据库进行全面检索。检索时限为各个数据库建库至2021年12月。采用关键词检索作为词条建立检索式，对以上6个数据库进行检索。英文检索词包括“Zhuanggu Guanjie”“Zhuangguguanjie”；中文检索词包括“壮骨关节胶囊”“壮骨关节丸”。

1.2.2 文献筛选与数据提取：根据纳入和排除标准进行文献筛选和数据提取。研究者对纳入文献的相关数据进行标准化提取。提取数据包括第一作者、出版年份、样本量、年龄、疗程、结局指标以及文献质量评价相关信息。

1.2.3 文献质量评价：文献质量评价采用Cochrane推荐的偏倚风险评估工具[16]。评价内容包括：随机序列产生、失访与退出、研究者以及病例的双盲、分配隐藏、结果的盲法评估、选择性报告和其他偏倚来源。以上各项评价内容可被评价为高、低以及不清楚偏倚风险。

1.3 统计学方法 应用Rev Man 5.3软件进行数据统计学分析。连续性变量通过加权平均数(Weighted mean difference,WMD)以及95%可信区间(Confidence interval,CI)表示；分类变量则采用比值比(Odds ratio,OR)以及95%CI表示。P<0.05为差异有统计学意义。I2用于评价数据合并的异质性，I2≤50%表示异质性较低，采用固定效应模型；如I2=50%表示异质性较大，采用随机效应模型。采用漏斗图观察是否存在发表偏倚，并对对照组使用的不同药物进行亚组分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初步检索共获得文献983篇，剔除重复文献后剩余461篇，剔除与本研究无关文献后剩余25篇，阅读全文后最终纳入7项符合本研究中文献纳入标准的研究[17-23]。文献检索及筛选过程，见图1。共纳入病例538例，其中试验组和对照组各269例，纳入研究的文献基本特征，见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本特征

2.2 文献偏倚风险评价 采用Cochrane协作工具进行随机对照试验文献的偏倚风险评价。本次纳入研究中有2项研究[22-23]随机分配方法为随机数字表法，有4项研究[17-20]仅提及随机；1项研究[21]采用就诊序列号单双分组法，为高风险。在研究者以及病例的双盲、分配隐藏以及结果的盲法评估三个方面，所有纳入文献均未明确说明，因此均不清楚风险。未发现证据提示纳入文献存在选择性报告或其他偏倚。各项研究的文献风险偏倚结果，见图2。

图2 纳入文献偏倚风险评估

2.3 Meta分析临床有效率 7项研究[17-23]均报告了有效率，试验组、对照组，各269例；各研究间不存在异质性(P=0.98，I2=0%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果(图3)表明，试验组治疗膝骨关节炎的疗效优于对照组的常规西药治疗，差异有统计学意义[OR=4.63,95%CI(2.83，7.56)，P<0.01]。

图3 两组患者有效率比较森林图

2.4 Meta分析不良反应发生情况 共有4项研究[17-18,22-23]报告了不良反应发生情况(图4)；各研究间不存在异质性(P=0.35，I2=9%)，采用固定效应模型。Meta分析结果(图4)表明，试验组治疗膝骨关节炎不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义[OR=0.73，95%CI(0.30，1.78)，P>0.05]。

图4 两组患者不良反应率比较森林图

2.5 Meta分析WOMAC评分 共有2项研究[22-23]比较两组患者的WOMAC评分；异质性检验结果(P<0.01，I2=94%)，采用随机效应模型。Meta分析结果(图5)表明，与对照组比较，试验组膝骨关节炎患者WOMAC评分较低，差异有统计学意义[WMD=-13.14,95%CI(-22.07,-4.22)，P<0.05]。

图5 两组患者WOMAC评分比较森林图

2.6 Meta分析VAS评分 共有2项研究[18,21]结局指标报道VAS评分；异质性检验结果(P=1.00，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果(图6)表明，与对照组比较，试验组VAS评分较低，差异有统计学意义[WMD=-15.49,95%CI(-18.84，-12.15)，P<0.01]。

图6 两组患者VAS评分比较森林图

2.7 总有效率发表偏倚分析 绘制总有效率发表偏倚漏斗图，漏斗图大致呈对称分布，不存在明显发表偏倚(图7)。但本研究纳入文献有限，漏斗图可能存在误差，因此需谨慎解释其结果。

图7 总有效率发表偏倚漏斗图

3 讨 论

膝骨关节炎严重者可导致下肢残疾，严重降低患者生活质量[24]。膝骨关节炎好发于中老年人，随社会老龄化进程加快，膝骨关节炎发病率逐渐升高。目前治疗膝骨关节炎的手段较多，临床常采用局部或全身使用非甾体类抗炎药，或关节腔内注射透明质酸、富血小板血浆等新型治疗方法，但以上疗法存在较多不良反应，因此探索治疗膝骨关节炎的有效治疗方法具有重要意义[25]。

本研究对壮骨关节胶囊或其联合西药疗法与常规西药治疗KOA进行Meta分析。研究结果表明，与常规西药疗法比较，壮骨关节胶囊或联合西药疗法可提高临床治疗总有效率。与常规西药治疗比较，单独或联合应用壮骨关节胶囊可以明显降低WOMAC评分、VAS评分。中医学认为膝骨关节炎归为“痹证”范畴，其发病与肝肾不足，气滞血瘀，风寒湿等外邪侵扰关节相关。因此，临床应当以补益肝肾，活血通络，祛风除湿以及强筋健骨等作为治疗原则。壮骨关节胶囊由狗脊、续断、桑寄生、淫羊藿、骨碎补、鸡血藤、补骨脂、乳香、独活、没药等补肾壮骨，活血化瘀中药组成；方中桑寄生、补骨脂、续断起补肾强骨，祛风除湿之功效；乳香、没药、鸡血藤行气活血，化瘀止痛；狗脊、独活祛风除湿，消肿止痛；以上方药共同发挥补益肝肾，活血化瘀以及疏通经脉等作用[26-27]。在不良反应方面，本研究发现壮骨关节胶囊或其与西药的联合疗法与常规西药治疗比较，不良反应发生率的差异无统计学意义，这与近年来临床研究发现壮骨关节胶囊存在肝损害等不良反应相一致[14]。因此，明确壮骨关节胶囊导致肝损害的成分，降低不良反应发生风险具有必要性。同时，本研究存在不足之处，本研究纳入均为小样本、单中心临床研究，可能影响数据统计结果；纳入研究在实施盲法、测量盲法等方面存在不足，可能影响结局指标的测量结果。因此，为进一步明确和验证壮骨关节胶囊的临床疗效和安全性，未来仍需设计严谨的多中心、大样本临床随机试验。

本研究结果表明，壮骨关节胶囊治疗膝骨关节炎具有良好的临床疗效，但发生不良反应的风险与常规西药治疗无明显差异。为进一步评估和验证壮骨关节胶囊在膝骨关节炎治疗中的应用，未来可开展更多更高质量的临床及实验研究，深入验证其作用机制。