TACE联合抗血管生成药及PD-1抑制剂治疗中晚期肝癌的有效性和安全性

丁晓鹏 帖君 余嘉豪 任鹏伟 宣国云 马硕怡 郭长存 韩英 周新民

在世界范围内，原发性肝癌是第六大常见的肿瘤，也是肿瘤相关死亡的第三大原因[1]，其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)约占80%～90%，以下的“肝癌”指HCC。大约70%的肝癌患者确诊时已处于中晚期，不适合进行外科手术，只能行姑息治疗，包括经动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization，TACE)、放疗和系统治疗等[2-4]。

TACE是巴塞罗那分期(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)B期肝癌的首选治疗方案[5-6]。相较于营养支持治疗，TACE能够延长BCLC B期患者的生存时间[7-8]。①只是局部治疗，对于门脉癌栓及肝外转移的病灶几乎没有作用。②栓塞后的低氧环境能诱导肿瘤部位血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的合成和分泌，促进新生血管形成，可能引起肿瘤的复发和转移[12]。③TACE术后局部缺氧可能会诱导残存肿瘤细胞高表达免疫抑制分子PD-L1,从而抑制机体的抗肿瘤免疫反应[13]。基于TACE的这些不足，近年来TACE联合系统性治疗的临床研究越来越多，并显示出良好的效果。TACE联合系统性治疗主要分为两个方面：一是TACE联合抗血管生成的靶向药物，包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗。这类药物可以抑制VEGF受体(VEGFR 1-3)以及血小板衍生生长因子受体β(PDGFR-β)等肿瘤血管生成因子的靶点，抑制肿瘤微环境中血管的形成，能够对抗TACE术后VEGF的升高，从理论上讲两者有协同作用[3]。有临床研究也证实，TACE联合索拉非尼比单纯TACE更能延长中晚期患者的生存期[14]。二是TACE联合免疫检查点抑制剂的免疫治疗，包括PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂等。这类药物可以增强肿瘤微环境的免疫反应，特别是PD-1抑制剂，能够对抗TACE术后残存肿瘤细胞高表达的PD-L1而引起的免疫抑制效应，从理论上讲两者有协同作用[15]。但目前TACE联合免疫治疗尚缺乏循证医学证据的支持。

TACE、抗血管生成药和免疫是目前中晚期肝癌的三种主要治疗手段，其抗肿瘤的机制不同。从理论上推测，三者联合既可以起到协同抗瘤的效果，又能相互克服各自的不足，起到减毒增效的作用，但三者联合治疗尚缺乏临床安全性和有效性的报道。本研究旨在探索本联合治疗方法的安全性和有效性。

资料与方法

一、研究对象

收集2018年6月至2020年10月期间于西京医院接受TACE+抗血管生成药和PD-1抑制剂治疗的中晚期HCC患者。所有入组患者均知情同意，本研究符合医学伦理学规定。纳入标准：①临床或病理明确诊断为HCC；②根据改良版实体瘤疗效评价标准(mRECIST)，至少有一个靶病灶(长径≥10 mm)；③行至少一次TACE治疗+抗血管生成药和PD-1抑制剂治疗。排除标准：①合并第二种恶性肿瘤；②TACE治疗+抗血管生成药物治疗大于1年时间才启动PD-1抑制剂治疗。

二、研究方法

(一)TACE TACE治疗是使用DC-bead栓塞微球1支，表柔比星50 mg，适量造影剂混匀后经导管脉冲式注射进行肿瘤栓塞，见肿瘤供血动脉血流缓慢，见导管退至肝总动脉，再次行高压造影见靶病灶染色消失。每次TACE治疗后4～6周进行一次CT扫描。对于治疗后复发的患者，再次TACE治疗前已确认存活肿瘤或局部和(或)远处肝内复发的存在。

(二)口服抗血管生成药物 患者TACE术前或术后3～7 d开始口服抗血管生成的分子靶向药物，索拉非尼起始剂量为400 mg，口服，每日2次；仑伐替尼：体质量≥60 kg者，12 mg，体质量<60 kg者，8 mg，口服，每日1次。依据不良反应情况，实行逐级减量原则，调整服药剂量。如仍不能耐受，则需停止服用，换用二线治疗药物瑞戈菲尼。

(三)PD-1抑制剂 具体用法：卡瑞丽珠单抗200 mg，每3周1次；信迪利单抗200 mg，每3周1次；帕博利珠单抗2 mg/kg，每3周1次。

三、研究内容

记录患者CT或MRI动脉期增强显影的影像资料，根据改良版实体瘤疗效评价标准(modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST)评估肿瘤反应：完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)、疾病进展(progressive disease，PD)。客观缓解率(objective remission rate，ORR)为CR+PR，疾病控制率(disease control rate，DCR)为CR+PR+SD。以美国国家癌症研究所通用毒性标准4.0评价不良反应，TACE治疗后主要观察栓塞后综合征，记录抗血管生成的分子靶向药物和启动PD-1抑制剂治疗后的不良反应，观察记录联合PD-1抑制剂治疗后有无不良反应增加。随访开始时间为启动联合治疗时间，截止时间为2021年3月18日或失访、死亡。

四、统计学分析

统计学分析采用SPSS 26.0版软件进行统计学处理。生存分析采用Kaplan-Meier法。

结 果

一、患者特征

35例HCC患者纳入本研究，中位随访时间为10.37(3.27～24.73)个月；男性29例，女性6例，中位年龄为55(26～80)岁；4例美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分为0分，31例ECOG评分为1分；33例患有病毒性肝炎(慢性，乙型)；4例BCLC分期为B期，31例为C期。PD-1抑制剂治疗包括：卡瑞丽珠单抗20例，信迪利单抗7例，帕博丽珠单抗7例，替雷利珠单抗1例。联合免疫抑制剂前行TACE次数中位数为2(0～5)次。抗血管生成药物治疗包括：17例仑伐替尼，7例索拉非尼，7例阿帕替尼，4例瑞戈非尼。10例患者无转移，25例肝外转移，其中15例患者伴有血管侵犯(门脉有癌栓形成)。35例患者中10例患者在治疗前未接受任何抗肿瘤治疗，为一线治疗；25例患者为二线治疗(TACE后进展或者抗肿瘤药物治疗后进展)。

二、近期疗效

35例患者综合治疗后均进行了疗效评估，CR 6例(17.1%)，PR 15例(42.9%)，SD 9例(25.7%)，PD 5例(14.3%)，ORR为60%，DCR为85.7%。

三、生存情况

至随访截止时间，17例(48.6%)患者死亡。入组患者的中位PFS为8.93个月(95%CI：6.29～11.57)，中位OS为16.13个月(95%CI：11.40～20.86)。见图1。

图1 患者总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)K-M曲线

四、不良反应

在接受治疗的35例患者中，9例(25.7%)患者发生2级以上不良反应，经过减少药量和给予对症处理后均好转。最常见的不良反应为高血压(28.6%)和腹泻(22.9%)，其余不良反应类型见表1。

表1 35例患者不良反应情况[n(%)]

讨 论

TACE、抗血管生成药、免疫三者抗瘤机制不同，从理论上讲，三者联合能够取长补短，协同抗癌。临床工作中，陆续也有学者将三者联用治疗肝癌，但是迄今为止，三者联用相关治疗有效性和安全性的报道仍较少。本研究回顾性总结了35例TACE+抗血管生成药+PD-1抑制剂治疗肝癌的病例，总体中位OS为16.13个月，ORR为60%，中位PFS为8.93个月，发生2级以上不良反应的有9例。

目前，TACE是BCLC B期肝癌患者的首选治疗方法[16-17]。然而，中期肝癌存在很大的异质性，特别是肿瘤负荷的异质性。在肝功能和体能良好地情况下，肿瘤负荷越重，对TACE治疗反应越差，患者的预后也越差[18]。从理论上讲，肿瘤负荷比较大的患者，单纯的TACE治疗不足以很好的控制肿瘤的发展。本研究中，有4例B期肝癌的患者，其无论是初始治疗联用抗血管生成药和(或)免疫，还是TACE治疗进展后联用抗血管生成药和(或)免疫，除了因不良反应死亡之外，患者均未达到死亡终点，截至随访终点，最大生存时间已达到38.5个月，明显优于笔者以前报道的单纯TACE治疗(32.6个月)。

对于BCLC C期患者，美国肝病研究学会(AASLD)和欧洲肝病学会(EASL)均推荐靶向治疗，索拉非尼或者仑伐替尼为标准一线治疗方案。在既往的REFLECT临床研究中，索拉非尼在晚期肝癌患者治疗中的中位OS是12.3个月，仑伐替尼组中位OS达13.6个月[19]。而三者联用作为一线治疗手段的中位OS为12.5个月，与单独使用索拉非尼和仑伐替尼未见明显差异。这提示三者联合应用对于肝功、体能较好的C期患者有望进行一线方案的探索。

本研究中，有22例C期序贯使用免疫的患者，即在TACE治疗疾病进展后，作为二线的手段进行治疗，其中位OS为16.1个月，优于目前的瑞格非尼(10.6个月)、卡瑞利珠(13.8个月)的单药治疗[20-21]。这提示对于单纯TACE治疗疾病进展的患者，三者联合有望成为良好的二线手段。

目前，还有其他很多联合治疗的Ⅲ期临床试验正在进行，包括抗血管生成药+免疫治疗，而且部分联合治疗的效果已经得到初步证实，研究发现这些组合治疗疗效明显，而且相对较安全[22-23]。大多数联合用药的疗效优于单药，而且其不良反应大多在可接受的范围内，但这需要在更多的前瞻性研究中继续验证。总而言之，本研究证实了联合治疗方式的有效性与安全性，TACE+抗血管生成药+免疫联合治疗将为肝癌患者带来新的曙光。