腮腺癌颈淋巴结转移的相关研究

关文钊 张 杰

腮腺肿瘤占所有唾液腺肿瘤的85%，其中15%为恶性肿瘤[1]，腮腺癌（parotid gland carcinoma，PGC）是腮腺恶性肿瘤的总称，约占头面部恶性肿瘤的2%～5%，其组织学类型繁多，约20 余种[2]，不同组织学类型的肿瘤生物学行为亦不同，导致临床治疗比较复杂。腮腺癌的颈部淋巴结转移率在16%左右[3]，颈部淋巴结转移逐渐受到重视。它对腮腺癌的手术治疗方式及预后有着重要的影响。腮腺癌颈淋巴清扫术的适应证和清扫范围尚无共识[4]，尤其是临床上无法判断淋巴结转移（clinic node x，cNx）的病例选择性颈清扫术（elective neck dissection，END）更具争议性。本文通过回顾性分析北大口腔医院近6年腮腺癌的临床病例资料，探寻腮腺癌的颈部淋巴结转移规律及相关因素，旨在指导腮腺癌的手术方式，并判断其预后。

资料和方法

1.临床资料

回顾收集2015 年1 月至2020 年12 月北京大学口腔医院的120 例进行了颈淋巴清扫术腮腺癌患者。病例纳入标准：①患者术前未进行放化疗；②病理确诊为腺源性肿瘤；③符合颈淋巴结清扫术的指征。颈淋巴结清扫指征[4，7，8]：临床颈淋巴结阳性者（cN+）应采取治疗性颈清扫术。对于临床阴性的颈部淋巴结（cN0），原则上不必作选择性颈清扫术。但病理类型不同，转移率不一。鳞状细胞癌、未分化癌、腮腺导管癌、腺癌、低分化黏液表皮样癌的转移率＞35%，可考虑做选择性颈清扫术，而其他类型颈淋巴结转移率低，一般不做选择性颈清扫术[3，5]。Asarkar[6]等人认为，原发肿瘤为T3/T4，无论组织学分级如何，均推荐做选择性颈清扫术。故本研究我们按以下指征行淋巴结清扫（符合以下任一条）：①术前穿刺病理或术前病理会诊为组织学高级别；②肿瘤T3，T4；③临床查体或影像学判断怀疑淋巴结转移。

120 例手术方式均为腮腺及肿物切除+淋巴结清扫术。术前怀疑“cN+”只要颈部淋巴结对周围组织没有发生直接的侵犯和粘连，没必要全部采用经典的根治性颈清，可采用改良Ⅰ区～Ⅴ区淋巴结清扫术，具体的术式选择可依据颈淋巴结转移的范围而定[9，10]。术前为“cN0”患者，但符合淋巴清扫适应证的，行Ⅰ区、Ⅱ区、Ⅲ区淋巴结清扫术，术中因肿瘤侵犯面神经，根据术中情况行面神经切除术或保留面神经[11]。

收集患者临床资料，包括性别、年龄、病理类型与淋巴结转移情况，肿瘤临床分期按照AJCC 第8版[12]评估。

2.统计学处理

采用SPSS 15.0 软件将所得病例临床资料建立数据库，并统计分析。采用多因素Logistic 回归进行多因素分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

120 例患者年龄22～82 岁，平均年龄63 岁，男性67 例，女性53 例，男女比例1.26:1；影像学肿瘤位于腮腺浅叶72 例，腮腺深叶41 例，腮腺全叶7例；出现面神经侵犯12 例。T1/T2 共89 例，T3/T4 共31 例；术前根据临床检查或影像学检查判断cN0 患者75 人，45 人考虑有淋巴结转移；术前穿刺病理或术前病理会诊：腮腺导管癌38 例，非特异性腺癌12例，黏液表皮样癌22 例，嗜酸性腺癌16 例，淋巴上皮癌14 例，鳞状细胞癌18 例。

术后病理结果，共有55 例（45.83%）患者术后病理证实淋巴结转移，其中Ⅰ区pN+4 例，Ⅱ区pN+12 例，Ⅲ区pN+4 例，（Ⅰ+Ⅱ）区pN+9 例，（Ⅱ+Ⅲ）区pN+7 例，（Ⅰ+Ⅲ）区pN+1 例，（Ⅲ+Ⅳ）区pN+1例，（Ⅳ+Ⅴ）区pN+1 例，（Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ）区pN+3 例，（Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ）区pN+1 例，（Ⅱ+Ⅳ+Ⅴ）区pN+1 例，（Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ）区pN+1 例，（Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ+Ⅴ）区pN+2例，（Ⅰ+Ⅱ+Ⅳ+Ⅴ）区pN+1 例，（Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ+Ⅴ）区pN+1 例，（Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ+Ⅴ）区pN+6 例，其中有11例患者颈淋巴结转移跳过Ⅱ区，出现在Ⅲ区、Ⅳ区、Ⅴ区，有4 例患者只出现Ⅰ区淋巴结转移；术前根据临床检查或影像学检查判断cN0 患者75 例，其中有10 例出现pN+；45 例术前临床检查考虑颈淋巴结转移的病例，术后均出现淋巴结转移。

按照术后病理结果，38 例腮腺导管癌中27 例出现pN+（71.05%）（图1），12 例非特异性腺癌中7例出现pN+（12.72%），22 例黏液表皮样癌中5 例出现pN+（22.73%），16 例嗜酸性腺癌中6 例出现pN+（37.50%），14 例淋巴上皮癌中5 例出现pN+（35.71%），18 例鳞状细胞癌5 例出现pN+（27.78%）。影像学判断肿瘤位于腮腺浅叶72 例，其中23 例发生pN+（31.94%），腮腺深叶41 例，其中26 例发生pN+（63.41%）（图2），腮腺全叶7 例，其中6 例发生pN+（85.71%）。原发肿瘤T1/T2 共89 例，其中29 例发生pN+（32.58%），T3/T4 共31 例，其中26 例发生pN+（83.87%）。

图1 女，35 岁，左腮腺浅叶腮腺导管癌伴颈淋巴结转移，增强CT平扫，示腮腺浅叶软组织密度肿物（T1/T2）（图1a 粗箭头），左颈部淋巴结转移（图1b 细箭头）

图2 男，71 岁，右腮腺深叶嗜酸性腺癌伴颈淋巴结转移，增强CT平扫，示腮腺深叶软组织密度肿物（T3/T4）（图2a 粗箭头），右颈部淋巴结转移（图2b 细箭头）

对年龄、性别、病理类型、肿瘤大小、肿瘤部位、面神经受累等可能影响颈淋巴结转移因素采用多因素Logistic 回归进行多因素分析，性别、年龄、面神经受累情况均显示P＞0.05，无统计学差异。肿瘤的大小、部位、病理类型显示P＜0.05，有统计学差异，采用logistic 逐步回归分析，剔选界值α 入＝0.05，α 出＝0.10，包含三个自变量的模型有显著性，肿瘤大小为T3/T4 比肿瘤大小为T1/T2 的转移风险增加5.935 倍；肿瘤部位每增加一个单位，转移风险增加2.006 倍。

表1 患者基本情况

表2 腮腺癌颈淋巴结转移相关因素单因素分析

表3 腮腺癌颈淋巴结转移相关因素Logistics 回归分析

讨 论

腮腺癌是涎腺癌发病率最高的恶性肿瘤，以外科手术治疗为主。采用怎样的手术方式，是否进行颈淋巴结清扫及清扫的范围没有定论。腮腺癌的颈淋巴结转移与其他头颈癌的转移相比有其独有的特点，在临床工作中可出现颈淋巴结的“跳跃性”转移和隐匿性转移。腮腺癌的颈淋巴结转移也与诸多因素有关，因此术前判断、腮腺癌的病理类型、大小、肿瘤位置等对手术方式的选择尤为重要。

对于cN0 腮腺癌患者进行选择性颈清除术的适应症尚无共识。据报道，腮腺癌的隐匿性淋巴结转移的发生率为5%～31%[13]。Armstrong[5]等人研究了474 例大涎腺癌患者，发现111 例患者（23.4%）为pN+，而在接受END 治疗的90 例cN0 患者中，34例患者（38%）有隐匿性转移。在最近的报道中，隐匿性转移的发生率为20～37%[14，15]。在本研究中，75 例cN0 患者进行了END 手术，其中10 例患者（13.3%）发现了隐匿性转移。不同研究中隐匿性转移发生率的差异可能原因有以下几点：①影像学设备及读片医师能力的差异，造成转移淋巴结的检出率不同，进而影响隐匿性转移的发生率。②多普勒超声的应用，对颈部淋巴结转移的检出率明显优于CT或MRI[16]。

根据WHO 2017 年病理学分类标准，腮腺癌的病理类型约21 种。其中高级别的肿瘤颈淋巴结转移率高。本研究中导管癌、嗜酸性腺癌及非特异性腺癌的淋巴结转移率较高，其中导管癌的颈淋巴结的转移风险明显高于其它病理类型，因此对于上述肿瘤类型需行END。其次就是肿瘤的大小与颈淋巴结转移密切相关，本研究结论肿瘤大小为T3/T4 者比肿瘤大小为T1/T2 者转移风险增加5.935 倍，肿瘤的生长方式本就是肿瘤细胞繁殖、血管增殖并向周围浸润的过程，肿瘤越大越容易向周围浸润血管及淋巴管，越容易造成颈淋巴结转移。肿瘤生长的部位也影响其淋巴结转移率，本研究的结论是肿瘤位于深叶及全叶比肿瘤位于浅叶的患者颈淋巴结转移风险高2.006 倍。

腮腺含有丰富的淋巴网，其中约有20～30 个淋巴结，可分为腮腺浅淋巴结、腺实质淋巴结及腮腺深淋巴结三组[17]，前两组汇集耳廓、颞区、外耳道等区域的淋巴液，均汇流到颈深上淋巴结（Ⅱb 区），腮腺深淋巴结组汇集咽侧壁、鼻咽的淋巴液，汇流至颈深淋巴结，因此腮腺癌淋巴结转移病灶常首发在Ⅱ区。但是临床上有部分腮腺癌患者淋巴转移超出正常规律，发现应首发转移的Ⅱ区淋巴结无转移，反而出现跳过Ⅱ区淋巴结，直接向Ⅲ区，Ⅳ区，甚至Ⅴ区淋巴结转移的现象，我们称之为“跳跃”转移。大唾液腺癌的淋巴结转移呈序贯性，极少出现跳跃性转移[13]，但在临床工作中，此类现象时常发生，Armstrong[4]等人报道，腮腺癌在行II 区和III 区清扫时，跳跃性转移的风险仅为10%。本研究跳跃性转移率为3.97%。目前对这种现象的解释有两种，一种是从解剖上腮腺深淋巴结组汇流至颈深淋巴结，并不一定汇流至颈深淋巴结上群，还可汇入颈深淋巴结中、下群，尤其是腮腺深叶且突向咽腔的腮腺癌。这种“跳跃性”转移是有解剖基础的，而并非真正的跳跃，是一种假象。另一种解释则认为由于正常淋巴通道阻塞所引起的，淋巴回流的“改道”或者“逆流”现象[17]，这种改道往往因为肿瘤过于巨大，对局部淋巴管的挤压、阻塞，或者肿瘤细胞对淋巴管栓塞所致。

Teymoortash[18]等人指出，即使所有的腮腺淋巴结都汇流至颈深淋巴结，它也可能从腮腺前下部分通过咬肌直接到达下颌下淋巴结，这就解释了有部分腮腺癌的淋巴结转移会单独发生在下颌下淋巴结及颏下淋巴结（Ⅰ区），甚至通过毛细淋巴管向对侧转移。

综上所述，腮腺癌颈淋巴结转移并不少见，影响因素很多。因此如何判断腮腺癌是否发生淋巴结转移对手术方式的选择，及患者预后至关重要。据报道，不伴颈淋巴结转移的患者5 年生存率达75%，伴颈淋巴结转移者则降至50%[19]。一般根据肿瘤的病理分级、大小及部位来决定是否进行颈淋巴清扫术。因此在手术前进行肿瘤的穿刺活检很有必要，尤其是对T3、T4 的病例。其次就是影像学术前评估，需要通过各种影像学、超声的检查评估肿瘤的生长部位及颈部是否有明确的淋巴结转移，尽量降低隐匿性转移的发生，对于cN0 病例，是否行END 仍然是个争议话题。有人主张行END，有人支持行颈部选择性放疗，还有人建议密切观察、随访[14]。但是对于病理诊断为高级别的病例，我们仍提倡行END。常规我们行Ⅰ区～Ⅲ区的淋巴结清扫，但对术前明确有淋巴结转移或术中淋巴结活检考虑转移的病例，我们建议行Ⅰ区~Ⅴ区的淋巴结清扫。