原发性胸膜神经内分泌瘤1例报道分析

耿玉涵，杨毅，朱自江

（甘肃省人民医院 胸外二科，甘肃 兰州 730000）

0 引言

胸膜原发的神经内分泌瘤（Primary neuroendocrine tumor of thymus）是来自于胸膜组织中可以有神经内分泌功能细胞的一种恶性肿瘤，在胸腺上皮肿瘤所有类型中约占2%~5%[1]，在神经内分泌肿瘤中约占2%，与由胃肠胰腺或肺部引起的神经内分泌肿瘤不同，位于胸腺的原发性神经内分泌肿瘤生物学上非常具有侵袭性的肿瘤，预后极差，通常位于前纵隔空间[2]。甘肃省人民医院胸外二科 2021年 3月收治 1例原发性胸腺神经内分泌肿瘤患者，现报道如下。

1 病例资料

1.1 一般资料

患者女，44 岁，自述于 3 月前无明显诱因出现恶心呕吐，间断发生，无胸痛、无寒战高热等症状，偶伴有胸闷气短症状，未给予重视。一般情况良好，面颊、 口唇无紫绀，无杵状指，胸廓正常，呼吸节律正常，双肺叩诊均表现为清音，双肺均未闻及呼吸音异常，呼吸音清，双肺均未闻及干湿啰音，胸壁两侧未闻及胸膜摩擦音。我科门诊以“胸膜间皮瘤”收入。胸部CT：左侧胸膜多发病变，考虑间皮瘤改变（图1）。心脏彩超提示：二尖瓣少量反流、左室收缩功能正常值范围。实验室检查：糖类蛋白125 276.2U/mL（＜35U/mL）、糖类蛋白 19-9 48.04U/mL（＜37U/mL）、细胞角蛋白19片段测定 3.59ng/mL（＜2.08ng/mL）、神经元特异性烯醇化酶 24.26ng/mL（＜17.0ng/mL ）。

图1 第一次入院时CT 胸部增强

1.2 病理及免疫组化

甘肃省肿瘤医院:1.CKP（+），2.Vimentin（-），3.CK5/6（-），4.P63（-），5.D2-40（-），6.CR（-），7.MC（-），8.EMA（+），9.TTF-1（-），10.CK7（-），11.KI67（80%），12.P40（-），13.P63（-），14.CK20（-），15.CD56（-），16.Syn（-），17.CgA（-）病理诊断：（胸膜）恶性肿瘤，结合免疫组织化学染色结果：符合上皮源性，癌。免疫组织化学染色结果不支持腺癌、鳞状细胞癌、神经内分泌肿瘤及间皮瘤。免疫组织化学染色结果不典型，请结合临床综合考虑。

北京大学人民医院：原单位免疫组化染色结果：CK（+），CK7（-），CK20（-），TTF1（-），EMA（+），P63（-），P40（-），calretinin（-），Vimentin（-），D2-40（-），SyN（+），CgA（局 灶弱+），CD56（-），CK5/6（-），Mesothelin（-），KI-67（70%）病理会诊意见:（胸膜）穿刺活检标本：坏死组织中，可见成团分布的肿瘤细胞巢，a细胞核中度异型，胞浆略嗜酸性，结合原单位免疫组化染色结果，符合神经内分泌癌（G3）。

图2 甘肃省肿瘤医院送检标本（20×10HE）

图3 北京大学人民医院送检标本（20×10HE）

1.3 治疗过程

患者无明显手术指征,排除化疗禁忌后,予以培美曲塞（0.8g）+洛铂（50mg）化疗联合免疫治疗一周期，经治疗18天后患者出院。后多次返院化疗。

2 讨论

2.1 诊断

胸膜神经内分泌瘤无特殊症状，诊断困难、应做到影像学表现与病理及免疫学相结合进行综合诊断。

2.1.1 影像学表现

胸膜神经内分泌瘤的影像学无特殊性，其中通过CT不仅能清楚的看到胸膜自身的病理改变，并且还有利于寻找双肺、纵隔、胸壁等处的病理改变。其中在平扫CT中，肿瘤呈等或等,较低混杂密度,其增强强化表现并不均匀,因为增强呈现轻-中度到较明显强化,肿瘤比较大者还可以看到斑片样坏死囊变,部分胸膜神经内分泌瘤患者也可见其他表现，例如恶性胸腔积液及纵隔、肺门淋巴结转移,部分晚期病人可见肺内及身体其它部位转移。原发性胸膜神经内分泌瘤CT影像学常表现为前纵隔中含大型包块，里面多见钙化灶、坏死区，包块处CT增强检查多表现为环状强化表现[3,4]，也可有囊性坏死，纵膈处的结构被侵犯，其中以纵膈处胸膜以及纵膈内各处大小血管损伤最为多见，之后才是邻近的心包以及膈神经等[5]。此外肿块也常常累及临近组织脏器，并且它们的病理学表现、临床表现均有相应的特点。通过影像学的检查，对于胸膜神经内分泌瘤患者的病理分期制定、确定相应的诊疗方案及评估治疗效果和预后等方面都意义深远[6]。需要特别关注的是，胸膜神经内分泌瘤的影像学诊断难度与胸膜其他病理类型相比较大，同时需配合病理及免疫组化等相关检查完成疾病诊断[5]。

2.1.2 病理及免疫组化

2015年WHO对于胸膜神经内分泌肿瘤最新分类标准，将其分为3级，低级别：典型类癌；中级别：非典型类癌；高级别：大细胞神经内分泌癌和小细胞癌[7]。胸膜神经内分泌肿瘤具有非典型类癌肿瘤的形态学特征，在扫描放大镜下，肿瘤由单调的细胞增殖组成，显示出模糊的“类器官”外观，形成由薄纤维连接组织隔膜隔开的肿瘤细胞的离散巢或形成具有小梁生长模式的损伤的绳索和丝带，在更高的放大倍率下，肿瘤细胞群由大至中等大小的圆形至多边形细胞组成，具有丰富的嗜酸性粒细胞质，具有颗粒状外观，圆形至椭圆形细胞核，偶尔突出的核仁，有丝分裂活性增加。肿瘤显示嵌套生长模式，缺乏大面积的坏死。高放大倍率显示平淡无奇的圆形至椭圆形细胞，具有相当数量的细胞质和具有不显眼的核仁的细胞核，缺乏突出的核仁[8]。根据 Ce´sarA等人[9]的研究报道发现，在高倍镜下，胸腺神经内分泌瘤的肿瘤细胞群由大到中等大小，圆形到多角形细胞组成，胞浆丰富，呈颗粒状，核圆形到椭圆形，偶尔可见明显的核仁，在部分区域，嗜酸细胞肿瘤细胞与病灶合并，表现出更传统的类癌肿瘤的非嗜酸细胞的细胞学特征。所有病例均有核分裂象，每10个高倍场(HPF)有2到10个不等。免疫组织学中，神经内分泌肿瘤的特殊性观察指标 Syn 均表现为阳性[10]；指标Ki-67 在高级别组中表达为阳性，在中、低级别组中则不会表达，Ki-67是反应肿瘤增殖的标记物，其指数高越高，越代表癌细胞增殖快，是高级别肿瘤的特征性表达，可与其他中、低级别肿瘤进行区分[7,11]。

2.2 鉴别诊断

（1）前纵隔淋巴瘤：淋巴瘤多发生于青壮年，CT增强可见病灶呈中度不均匀强化，肿块与纵隔内血管影粘连紧密，心脏及大血管明显推压移位[12,13]。（2）胸内甲状腺癌，CT扫描时，可发现病灶与甲状腺延续，该影像学表现可与胸膜神经内分泌瘤相鉴别[3,14]。（3）胸膜间皮瘤：该病患者多有工作中石棉暴露接触史[15]，其临床表现与影像学表现均无明显差异，常常通过免疫组化染色结果鉴别[16]。（4）副神经节瘤：副神经节瘤通常对上皮标志物（如角蛋白或CAM 5.2低分子量角蛋白）呈阴性；可能显示明显的细胞多态性伴核肿大，但很少见有丝分裂活动和坏死区域。

2.3 治疗及预后

与胸腺癌不同[17]，对胸膜神经内分泌瘤患者来说，术前新辅助化疗对其效果并不明显，因此目前最佳的治疗方案仍然是行外科手术治疗[18]。 通过CT增强扫描可以明确肿瘤的具体位置构造、大小、对周围结构的侵犯程度以及有无远处转移，该检查对患者术前评估定性以及手术方案的选好具有较佳的引导作用[19]。

综上所述，原发性胸膜神经内分泌瘤的临床表现以及影像学表现均无特异性，因此该疾病的确诊还是离不开病理检验结果、实验室化验指标及相关免疫组织化学检查。对于该疾病的早期治疗方案的选择，世界范围内仍以外科手术为主。然而该疾病的预后也和肿块是否亲及周围组织以及有无远处脏器转移有一定关系。因此提高对本病的临床、影像学及病理学诊断的认识，注意鉴别诊断，可减少误诊，尽早发现并综合治疗可提高生存率