丹参多酚酸盐联合对症处理对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者全身炎症及应激反应的影响

魏春锋，张 艳，付 伟

（1.西安市长安区医院药剂科；2.西安市长安区医院急诊与重症医学科，陕西西安 710100）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以气道功能不完全可逆性改变为特征的呼吸系统慢性炎症性疾病，若反复发生急性感染将加速病情进展[1-2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者伴有严重气道炎症及明显气流受限等症状，甚至可诱发呼吸衰竭及死亡。对于AECOPD临床多行对症治疗[3]，但部分患者经对症治疗后病情未得到显著改善。丹参多酚酸盐是具有活血、化瘀、通脉功效的中成药，目前已经成功用于血氨过多所致肝性脑病、冠心病等治疗[4-5]，但应用于AECOPD的研究较少。本研究将丹参多酚酸盐加入AECOPD患者的整体治疗，以探讨其治疗价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年9月至2020年12月西安市长安区医院收治的56例AECOPD患者为研究对象，按照随机数字表法分为丹参多酚酸盐组和对照组，各28例。丹参多酚酸盐组患者中男性14例，女性14例；年龄52～79岁，平均年龄（61.92±8.33）岁；动脉血氧分压（PaO2）66.50～84.00 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平 均 PaO2（77.84±9.93）mmHg； 动 脉 血 二 氧化 碳 分 压（PaCO2）36.00～48.50 mmHg， 平 均PaCO2（43.94±7.62）mmHg。对 照组患者 中男性15例，女性13例；年龄52～80岁，平均年龄（61.89±8.30） 岁；PaO267.00～85.50 mmHg，平 均 PaO2（77.88±9.96）mmHg；PaCO236.50～48.00 mmHg， 平 均 PaCO2（43.97±7.64）mmHg。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经西安市长安区医院医学伦理委员会批准，患者或家属均知情并签署知情同意书。纳入标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2014年修订版）》[6]中AECOPD的诊断标准；②近6个月内无AECOPD史。排除标准：①合并其他呼吸系统疾病；②近6个月内有丹参多酚酸盐治疗史；③其他疾病所致全身炎症反应；④心、肝、肾功能不全。

1.2 治疗方法 对照组患者行解痉平喘、祛痰、抗感染等常规治疗。丹参多酚酸盐组患者在对照组基础上加用丹参多酚酸盐治疗。将200 mg注射用丹参多酚酸盐[上海绿谷制药有限公司，国药准字Z20050248，规格（瓶）：100 mL∶80 mg]溶于250 mL浓度为5%的葡萄糖液中行静脉滴注治疗，1次/d。两组患者均治疗2周。

1.3 观察指标 ①比较两组患者临床症状/体征消失时间。包括呼吸困难、肺部啰音消失时间。②比较两组患者促炎及抗炎因子水平。于治疗前后抽取患者清晨空腹静脉血3 mL，采用离心机（上海卢湘仪离心机仪器有限公司，型号：TD5Z）以3 000 r/min转速离心5 min，静置后取上清液待检。采用酶联免疫吸附法检测血清促炎因子白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-17（IL-17）、白细胞介素-18（IL-18）、白细胞介素-23（IL-23）及抗炎因子白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-13（IL-13）水平。试剂盒均购自上海酶联生物科技有效公司，操作严格按照试剂盒说明书进行。③比较两组患者氧化及抗氧化指标。采用放射免疫法检测血清氧化指标丙二醛（MDA）、脂质过氧化氢（LHP）、晚期蛋白氧化产物（AOPP）及抗氧化指标超氧化物歧化酶（SOD）、总抗氧化力（T-AOC）的水平。试剂盒购自上海恒远生物科技有限公司。④比较两组患者不良反应发生率。不良反应包括皮疹、心慌、腹痛等。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件处理数据。计数资料以[例(%)]表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床症状/体征消失时间比较 丹参多酚酸盐组患者呼吸困难及肺部啰音消失时间均短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床症状/体征消失时间比较（d，）

表1 两组患者临床症状/体征消失时间比较（d，）

组别 例数 呼吸困难消失时间 肺部啰音消失时间丹参多酚酸盐组 28 2.37±0.45 4.12±0.72对照组 28 3.31±0.61 5.59±0.93 t值 6.562 6.614 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.2 两组患者促炎及抗炎因子水平比较 治疗前，两组患者血清促炎及抗炎因子水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清促炎及抗炎因子水平均低于治疗前，且丹参多酚酸盐组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者促炎及抗炎因子水平比较（pg/mL，）

表2 两组患者促炎及抗炎因子水平比较（pg/mL，）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。IL-2：白细胞介素-2；IL-8：白细胞介素-8；IL-17：白细胞介素-17；IL-18：白细胞介素-18；IL-23：白细胞介素-23；IL-4：白细胞介素-4；IL-10：白细胞介素-10；IL-13：白细胞介素-13。

组别 例数 IL-2 IL-8 IL-17治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后丹参多酚酸盐组 28 30.56±4.39 7.73±0.96* 59.41±6.49 15.09±2.12* 23.18±2.54 5.34±0.58*对照组 28 30.48±4.12 11.40±1.65* 59.71±7.43 28.64±3.58* 23.26±2.81 12.09±1.25*t值 0.070 10.173 0.161 17.233 0.112 25.920 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 例数 IL-18 IL-23 IL-4治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后丹参多酚酸盐组 28 19.74±2.09 5.23±0.75* 23.58±2.70 4.23±0.56* 71.08±9.43 20.46±2.54*对照组 28 19.38±2.54 11.16±1.37* 23.47±3.11 10.85±1.63* 71.29±9.65 43.77±5.01*t值 0.579 20.091 0.141 20.325 0.082 21.959 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 IL-13治疗前 治疗后 治疗前 治疗后组别 例数 IL-10丹参多酚酸盐组 28 40.23±4.09 10.81±1.54* 29.64±3.52 7.42±0.91*对照组 28 40.61±4.88 19.46±2.54* 29.27±3.48 16.58±2.39*t值 0.233 15.409 0.396 18.953 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 两组患者氧化及抗氧化指标比较 治疗前，两组患者血清氧化及抗氧化指标水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者MDA、LHP、AOPP水平低于治疗前，SOD、T-AOC水平高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），丹参多酚酸盐组患者MDA、LHP、AOPP水平低于对照组，SOD、T-AOC水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者氧化及抗氧化指标比较（）

表3 两组患者氧化及抗氧化指标比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。MDA：丙二醛；LHP：脂质过氧化氢；AOPP：晚期蛋白氧化产物；SOD：超氧化物歧化酶；T-AOC：总抗氧化力。

组别 例数 MDA(μmol/L) LHP(ng/mL) AOPP(μmol/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后丹参多酚酸盐组 28 39.38±3.92 11.85±1.74* 15.29±1.76 5.11±0.57* 24.75±2.87 7.18±0.94*对照组 28 39.27±4.51 20.61±2.85* 15.46±1.82 8.09±0.94* 24.88±3.01 13.27±1.54*t值 0.097 13.882 0.355 14.344 0.165 17.861 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 例数 SOD(μg/mL) T-AOC(U/mL)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后丹参多酚酸盐组 28 57.21±6.85 89.66±9.23* 20.09±3.48 34.53±5.61*对照组 28 57.38±7.19 71.04±8.23* 20.17±2.64 26.88±3.63*t值 0.091 7.967 0.097 6.058 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 两组患者不良反应发生率比较 两组患者治疗期间均无皮疹、心慌、腹痛等不良反应。

3 讨论

中医将COPD纳入“肺涨”“喘症”“咳嗽”范畴，其认为肺为百脉之源，主气机，气为血帅，若外邪入侵，肺气难舒，则致气机难行，痰聚浊停，传导至血，则易使血脉不畅，内生淤血，痰淤阻于肺络，互相纠结，以致缠绵不愈，日趋加重。痰浊、淤血是主要病理基础，而血行受阻、闭郁肺络可导致气道重塑。AECOPD患者因气道阻塞出现气流受限，胸闷紫绀，该病理过程中痰浊、淤血仍发挥重要作用。研究发现，丹参多酚酸盐可改善呼吸困难及咳喘，故可应用于呼吸系统疾病[7]。

本研究治疗结果显示，丹参多酚酸盐组患者呼吸困难及肺部啰音消失时间均短于对照组，说明丹参多酚酸盐联合对症处理可有效改善AECOPD患者临床症状。本研究中丹参多酚酸盐组患者治疗2周后血清促炎因子及抗炎因子均低于对照组，说明丹参多酚酸盐联合对症处理可更为有效地抑制AECOPD患者的全身炎症反应。COPD患者存在基础性全身炎症反应，当急性感染时气道局部单核巨噬细胞聚集并大量分泌炎症因子，导致局部炎症加重[8]。炎症因子经气道血管入血并形成全身炎症反应，并逐步形成炎症级联反应，加剧病情[9]。IL-2由CD4+T淋巴细胞分泌，可增强T淋巴细胞的自然杀伤作用并增强自然杀伤（NK）细胞毒作用，对机体发挥免疫调节作用[10]；IL-8属于细胞趋化因子家族成员，可使中性粒细胞聚集并使之激活，进一步释放炎症递质并损伤支气管壁[11]；IL-17由辅助性T细胞（Th）17细胞分泌，具有强大的促炎作用，已经在诸多研究证实其在感染性疾病中表达量迅速增加[12]；IL-18参与COPD患者全身非特异性炎症过程，参与气道狭窄形成[13]。IL-4由CD8+Th2细胞分泌，可促进内皮细胞黏附分子表达并增强单核巨噬细胞与内皮细胞结合，导致炎症细胞在局部病灶内浸润；IL-10、IL-13由活化的CD4+Th2细胞产生，可促进胶原物质在气道黏膜沉积并参与气道重塑[14]。丹参多酚酸盐含有紫草酸二钾、丹参素钾、丹酚酸B镁以及丹参乙酸二钾等多种有效成分，其中丹酚酸B镁具有较强的药理活性，能够诱导生成IL-10，抑制生成TNF-α等炎症因子，缓解机体炎症反应。丹参多酚酸盐可促进血管扩张，干预血小板聚集，改善血液循环，抑制炎性渗出，促进机体修复，改善临床症状[15]。

本研究结果显示，丹参多酚酸盐组患者治疗2周后血清MDA、LHP、AOPP水平低于对照组，SOD、T-AOC水平高于对照组，证实丹参多酚酸盐联合对症处理可更为有效的抑制AECOPD患者的全身氧化应激反应。氧化应激是诱发COPD并导致其进展的重要因素。AECOPD可导致活性氧大量生成，从而消耗大量SOD、T-AOC，降低肺部组织对抗过氧化反应的能力。活性氧可经加快脂质过氧化反应推动COPD的持续进展。氧化应激可导致中性粒细胞激活、聚集，并诱导炎症级联反应，加快局部炎症反应进程，加重肺组织炎症损伤程度。氧化应激可影响巨噬细胞，降低其吞噬能力，影响机体免疫。炎症反应是导致AECOPD患者全身氧化应激反应的重要因素。全身炎症反应及其产生炎症因子可导致体内氧自由基增加，进而诱导脂质过氧化反应及氧化代谢产物蓄积，消耗抗氧化物质并引发氧化/抗氧化失衡，导致疾病进展，AECOPD患者全身氧化应激反应与炎症反应程度呈正相关[16]。MDA、LHP、AOPP是典型的氧化代谢产物，而SOD、T-AOC则具有抗氧化作用，两者含量平衡与否直接决定机体氧化应激反应程度。丹酚酸B镁为具有较强的抗氧化能力，可经促进组织细胞释放 SOD，从而有效清除机体自由基，抑制脂质过氧化反应，保护肺组织，缓解或解除自由基导致的肺组织损伤，从而保护肺组织，改善肺功能，抑制COPD进展，促进患者康复。

综上，丹参多酚酸盐联合对症处理治疗AECOPD患者，较单纯对症处理在抑制机体全身炎症及氧化应激反应，改善临床症状及体征等方面的作用更为显著。