当归芍药散治疗子宫腺肌症疗效的影响因素分析

赵 艳

（东方市妇幼保健院中医科，海南东方 572600）

子宫腺肌症（adenomyosis，AM）以子宫肌层可见异位生长的子宫内膜腺体和间质为主要特征，大部分患者临床症状较为明显，多表现为月经量异常增多、子宫局限性隆起或均匀性增大、渐进性痛经等症状[1]。目前AM发病机制尚未明确，主要发病基础是子宫内膜向子宫肌层内陷生长，其中血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）均可能参与了AM的发生及发展[2]。目前西医药物保守治疗有一定的不良反应，且停药后AM复发率较高，故临床推广受限；而中医药在不抑制卵巢排卵基础上减轻临床症状、降低AM复发率等方面具有较好的作用[3]。当归芍药散可达肝脾同治、气血并调、补泻兼施目的，前期虽有初步研究显示其对多囊卵巢综合征等妇科疾病具有良好疗效[4]，但关于其治疗AM的疗效仍缺乏高质量的临床报道，且其疗效与VEGF、MMP-2、MMP-9的关系也未见报道。为此，本研究旨在探究当归芍药散治疗AM的临床疗效及其影响因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月至2021年12月东方市妇幼保健院收治的80例AM患者为研究对象进行回顾性分析。患者年龄28～60岁， 平 均 年 龄（42.79±4.38） 岁； 病 程 3～15个月， 平 均 病 程（10.71±2.28） 个 月； 月 经 周期 24～33 d， 平 均 月 经 周 期（29.40±1.31）d；经 期 3～8 d， 平 均 经 期（5.85±0.67）d； 体 质量 指 数（BMI）19.50～26.00 kg/m2， 平 均 BMI（23.13±0.98）kg/m2。根据治疗效果分为有效组（65例）和无效组（15例）。本研究经东方市妇幼保健院医学伦理委员会批准。纳入标准：①符合《中医妇科学（第2版）》[5]中AM的中医诊断标准，属肝郁脾虚证（主症：经期小腹疼痛严重，腰酸倦怠，腿软；次症：急躁易怒或情绪抑郁，口干，饮水不解，便秘；舌脉：舌质淡红，苔白腻，脉弦滑）；②年龄28～60岁，且卵巢功能正常；③病历资料完整。排除标准：①重要脏器功能障碍；②合并子宫其他疾病或恶性肿瘤；③入组前半年内接受过激素等治疗；④对本研究所用药物过敏者；⑤妊娠或哺乳期者。

1.2 研究方法 AM患者均予当归芍药散治疗，组方：当归、川芎、淫羊藿、醋鳖甲各15 g，浙贝母18 g，白芍、茯苓、黄芪各30 g，泽泻、麸炒白术各20 g，石菖蒲12 g。1剂/d，中药加水800 mL，泡3 h以上；第一煎大火开后小火30 min熬出约200 mL，倒出药液；第二煎加热水500 mL，大火煮开后小火20 min，熬至200 mL；两次药液混匀，平均分成2份，200 mL/份；2次/d，早晚饭后温服，治疗14 d。疗效评价标准及分组：疗效根据《中药新药临床研究指导原则》[6]确定，证候包括经期、经色、经量、经质、阴部空坠感、舌质、大便质、腰骶酸痛及头晕失眠，每项按Likert 0～3分计分，得分越高，症状越严重。痊愈：体征及症状消失，证候积分减少不低于95%；显效：体征及症状改善，证候积分减少不低于70%但不足95%；有效：体征及症状好转，证候积分减少不低于30%但不足70%；无效：体征及症状无改善或加重，证候积分减少不足30%。将痊愈、显效和有效的AM患者纳为有效组，治疗无效的AM患者纳为无效组。

1.3 观察指标 ①比较两组患者一般资料。包括年龄、病程、月经周期、经期、体质量指数（BMI）、子宫内膜厚度、子宫体积、疼痛视觉模拟评分法（VAS评分）（VAS评分越高，疼痛越剧烈[7]）。②比较两组患者入院实验室指标。实验室指标包括总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和血清VEGF、MMP-2、MMP-9、糖类抗原125（CA125）水平。采集患者入院时空腹肘静脉血5 mL，置于抗凝管中，采用离心机[上海天美生化仪器设备工程有限公司，沪食药监械（准）字2013第1411452号，型号：CT14DⅡ型]以3 000 r/min转速度离心10 min，取上清液置于-80 ℃的冰箱中冷藏待检。采用全自动生化分析仪[美国贝克曼库尔特公司，国食药监械（进）字2005第2401751号，型号：DXC800型]，采用酶定量法（试剂盒由浙江维益生物科技有限公司提供）检测血脂指标，以酶联免疫吸附法（试剂盒由北京博奥森生物技术有限公司提供）检测VEGF、MMP-2、MMP-9，以化学发光免疫分析法（试剂盒由北京华科泰生物技术有限公司提供）检测CA125。③分析影响AM患者当归芍药散治疗后短期疗效的因素。

1.4 统计学分析 采用SPSS 25.0统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以[例(%)]表示，组间比较采用χ2检验；采用多因素Logistic回归分析影响当归芍药散治疗AM患者短期疗效的独立危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗结果 所有AM患者均行当归芍药散治疗，持续治疗14 d后痊愈20例（25.00%），显效26例（32.50%），有效19例（23.75%），均纳为有效组；无效15例（18.75%），纳为无效组。

2.2 两组患者临床资料比较 有效组患者血清VEGF、MMP-2、MMP-9、CA125水平低于无效组，差异有统计学意义（P＜0.05），其余一般资料与无效组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者临床资料比较（）

表1 两组患者临床资料比较（）

注：BMI：体质量指数；VAS：疼痛视觉模拟评分法；VEGF：血管内皮生长因子；MMP-2：基质金属蛋白酶-2；MMP-9：基质金属蛋白酶-9；CA125：糖类抗原125。

组别 例数 年龄(岁) 病程(月) 月经周期(d) 经期(d) BMI(kg/m2)有效组 65 42.82±4.40 10.65±2.36 29.58±1.32 5.90±0.72 23.17±0.98无效组 15 42.57±4.16 10.97±2.61 29.20±1.30 5.79±0.72 23.08±0.85 t值 0.200 0.464 1.008 0.533 0.328 P值 0.842 0.644 0.317 0.595 0.744组别 例数 子宫内膜厚度(mm) 子宫体积(mm) VAS评分(分) 总胆固醇(mmol/L) 高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)有效组 65 12.34±1.62 135.84±26.85 5.34±1.12 4.99±0.84 1.30±0.14无效组 15 12.30±1.44 134.70±27.63 5.28±0.97 4.96±0.97 1.28±0.19 t值 0.088 0.147 0.191 0.121 0.465 P值 0.930 0.883 0.849 0.904 0.643组别 例数 低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L) VEGF(ng/L) MMP-2(pg/mL) MMP-9(pg/mL) CA125(U/mL)有效组 65 2.90±0.30 214.74±16.63 75.20±4.97 79.20±5.42 42.17±4.21无效组 15 2.87±0.32 225.20±22.92 78.93±6.85 82.98±5.30 45.15±5.46 t值 0.345 2.037 2.431 2.444 2.332 P值 0.731 0.045 0.017 0.017 0.022

2.3 影响当归芍药散治疗AM患者短期疗效的多因素Logistic回归分析 以AM患者治疗后短期疗效为因变量（无效=1，有效=0），以VEGF、MMP-2、MMP-9、CA125为自变量，赋值情况见表2。多因素Logistic分析结果显示，VEGF≥223.115 ng/L、MMP-2≥78.000 pg/mL、MMP-9≥80.030 pg/mL、CA125≥44.285 U/mL是影响AM患者当归芍药散治疗后短期疗效的独立危险因素（P＜0.05），见表3。

表2 自变量赋值情况

表3 影响当归芍药散治疗AM患者短期疗效的多因素Logistic回归分析

3 讨论

AM是一种常见良性妇科疾病，与子宫手术、反复胎产史、人工流产等关系密切，西医常按患者症状、年龄、生育要求选择治疗方案，其中药物治疗对卵巢功能具有抑制作用，可诱发内膜萎缩，还可引发血栓等并发症，且停药后易复发；而手术治疗虽可有效切除病灶，但术后仍存在复发可能，须加用药物治疗[8]。

中医将AM归属“癥瘕”“月经不调”“痛经”等范畴，病位涉及脾、肝，以瘀血阻滞为基本病机，兼气滞水停，气滞、痰水、瘀血于胞宫胶结，以致胞脉阻滞而发病，治疗当以活血化瘀为主，调和肝脾，行气活血利水[9]。当归芍药散由当归、川芎、淫羊藿、醋鳖甲、浙贝母、白芍、茯苓、黄芪、泽泻、麸炒白术、石菖蒲组成，其中白芍入肝、脾经，重用以柔肝养阴，佐血中之要药当归补血活血、调经止痛，川芎祛风燥湿、活血止痛，三者同用补肝体、益肝用、柔肝止痛；麸炒白术燥湿利水、健脾益气，茯苓淡能利窍、甘以助阳，泽泻利水、渗湿、泄热，三者同用健脾气、理气滞、祛湿邪；浙贝母、石菖蒲泄热散结、祛湿化痰，黄芪益卫固表、补益中气，醋鳖甲滋阴潜阳、软坚散结，淫羊藿祛风除湿、强健筋骨，各药同用祛痰湿、补气虚、温补肾阳。方中诸药，配伍精当，调和肝脾、缓急止痛以治其标，调畅气血、扶正祛邪以治其本。本研究结果显示，80例AM患者均接受为期14 d的当归芍药散治疗，总有效率为81.25%，证实当归芍药散治疗AM疗效显著。当归芍药散属调和气血、肝脾之剂，可调经止痛，实现肝脾同治、气血并调、补泻兼施之功效，临床疗效显著。

本研究结果显示，VEGF、CA125是影响AM患者当归芍药散治疗后短期疗效的独立危险因素，提示可将其纳为当归芍药散治疗后短期疗效评估的生物学指标。推测原因，VEGF参与月经周期时子宫内膜血管构建全程，旁分泌和自分泌刺激下其含量增加，诱导毛细血管大量增生，为腺上皮细胞异位生成提供丰富物质供给，致使异位内膜增生、浸润，并侵入盆腔与腹膜内组织，产生腹腔异位灶；而血清VEGF水平越高，当归芍药散治疗后短期疗效越差。CA125参与AM的发病过程，通常在AM患者血清中呈高表达，反映AM严重程度[10]。通常血清CA125水平越高，预示其当归芍药散治疗后短期疗效越差。

本研究显示，MMP-2、MMP-9是影响AM患者当归芍药散治疗后短期疗效的独立危险因素。研究表明，MMP-2、MMP-9参与AM的发生发展，同时在AM复发评估中意义重大[11]。MMP-2是主要由巨噬细胞、成纤维细胞等分泌的一类非糖化明胶酶，通常异位内膜中其异常表达，可降解异位内膜周围基底膜和其他细胞外基质成分，破坏子宫肌层间质细胞连接，侵入子宫肌层与病灶周围组织，导致子宫肌层中异位内膜种植、生长[12]。而MMP-9异常表达可促使细胞外基质中Ⅳ～Ⅴ型胶原等主要成分被降解，影响血管内皮细胞生长，诱导新生血管形成，并可与整合素相互作用强化细胞间黏附效应，介导AM发病过程[13]。通常血清MMP-2、MMP-9水平越高，预示可能出现异位内膜侵袭转移，当归芍药散治疗AM短期疗效越差。

综上所述，当归芍药散治疗AM疗效显著，但VEGF、MMP-2、MMP-9、CA125水平是影响其短期疗效的独立危险因素，可作为评估其短期疗效的血清指标。