利拉鲁肽对男性2型糖尿病继发骨质疏松的治疗作用

虎静 李红梅 杜婧

宁夏回族自治区人民医院内分泌科，宁夏 银川 750001

饮食结构大幅度改变、户外运动锻炼减少，糖尿病患病率逐年增加。我国成年人糖尿病患病率已高达11.6 %，糖耐量异常比例达50.1 %，糖尿病人群基数庞大[1]。骨质疏松症是慢性病的第三位[2]。防治这两种慢性病的迫切性和必要性不言而喻。研究[3]发现，T2DM与OP 存在共同的病理生理基础，如胰岛素抵抗、炎性因子分泌增多、内环境紊乱、微血管病变等。胰高血糖素样多肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是一种肠道激素，呈葡萄糖依赖性的智能调控胰岛细胞分泌胰岛素，抑制胰腺分泌胰高血糖素，但体内水平低[4]。利拉鲁肽是人工合成的GLP-1受体激动剂，可有效降糖，还具备在胰腺外的效应[5]，对骨组织的影响是其中之一[6]，利拉鲁肽对于骨质疏松的影响尚无定论，且糖尿病合并骨质疏松症的首选推荐用药尚无明确的定论，本研究就利拉鲁肽的降糖、改善骨密度的双效作用进行探讨，同时为糖尿病骨质疏松症的首选推荐用药提供一定的依据。

1 材料和方法

1.1 研究对象

研究病例均选自 2018至2019年在我科住院的男性T2DM患者，其中合并骨质疏松患者(OP 组)68 例，不合并骨质疏松的患者60 例。纳入标准：糖尿病的诊断参照1999年WHO发布的诊断标准[7]，骨质疏松症的诊断参照2017年我国的《原发性骨质疏松症诊疗指南》(2017 版)[8]。排除标准：糖尿病其他分型；重症炎症；急性的并发症未缓解期；甲状腺或甲状旁腺分泌激素功能紊乱；严重心肝肾疾病；急性心脑血管意外；近6月骨折、恶性肿瘤；近2周服用抑制胃酸分泌的药物。本研究已通过了临床伦理，审批机构是宁夏回族自治区人民医院伦理委员会[编号：伦理(2021)-LL-032]。

1.2 研究方法

1.2.1采集数据：采集患者的年龄、糖尿病患病的年限，将身高、体重统一测量，算出体质指数(body mass index，BMI)。禁食12 h以上，次日晨起选肘静脉，抽血检测空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血脂[总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)]、血钙(Ca)、血磷(P)，同时检测骨代谢指标[25羟维生素D(25-OH-D)、甲状旁腺素(PTH)、骨钙素(OC)、总1型胶原氨基酸延长肽(TP1NP)、β-胶原特殊序列(β-CTX)]。使用AU 2700 全自动生化分析仪对血糖、血脂等生化数据进行检测，使用Variant Ⅱ糖化血红蛋白分析仪对HbA1c进行检测，使用全自动酶标免疫分析仪器对25-OH-D等5项骨代谢检测数据进行检测。

骨密度数据采集：使用美国 HOLOGIC 双能X线骨密度测量仪器，于正位腰椎1-4(L1～4)部位检测骨密度并采集数据。

1.2.2治疗方案：所有研究对象原降糖、降脂方案维持不变，根据《2017中国糖尿病指南》进行糖尿病营养摄取指导、运动锻炼指导。OP 组予以碳酸钙片每日1次 每次1片口服，其中钙含量600 mg；维生素 D2注射液每2周肌肉注射1次 每次10 mg；利拉鲁肽每天1次皮下注射 每次剂量0.6 mg，1周后调整剂量为1.2 mg维持。使用上述药物12周化验所有研究项目。之后，停用利拉鲁肽，但继续维持使用其他药物，再过12周，然后将所有化验和检测项目再次采集并记录。期间注意监测血糖。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 两组间资料比较

OP 组 BMI、HbA1c、TC、TG、LDL、PTH、OC、TP1NP、β-CTX较 T2DM 组升高，BMD 降低(P<0. 05)。见表1。

表1 两组患者基本资料数值Table 1 Basic Data Values of Different

2.2 OP组基线和治疗12周后、停用12周后指标变化

男性T2DM 合并骨质疏松患者应用利拉鲁肽12周后，其BMI、HbA1c、LDL、TG、TP1NP、β-CTX均降低，25-OH-D、BMD升高；利拉鲁肽停止使用12周即研究结束时，OP组患者的TP1NP、HbA1c较停药前有所上升，而BMD则呈下降趋势(P<0.05)。见表 2。

表2 OP 组基线和治疗 12 周后、停用12周后指标比较

2.3 OP组与T2DM组在治疗12周时指标的对比

OP组治疗12周时与对照组比较，HbA1c无明显差异，但LDL、TP1NP水平下降，25羟维生素D、BMD则上升，OP组BMI值与T2DM组差异缩小，肥胖程度改善。见表3。

表3 OP 组与T2DM组在治疗12周时指标比较

3 讨论

糖尿病和骨质疏松症同属慢性且与代谢密切相关的常见病、多发病。糖尿病性骨质疏松症是1948年由 Albright 第一次提出的概念[9]，逐步被学界热议。慢性炎症反应可能是二者共同的病理生理基础[10]。GLP-1受体激动剂对骨吸收、骨形成有双向调节作用[11]。

一项动物实验[12]发现在糖皮质激素骨质疏松大鼠模型中，利拉鲁肽可提高类固醇激素所致股骨头坏死大鼠的骨密度，抑制骨吸收指标，如TRACP、CTX，而骨形成指标，如ALP、OC则显著上升，提示利拉鲁肽可用于治疗骨质疏松；另有动物实验[13]对切除卵巢后出现骨质疏松的糖尿病大鼠应用利拉鲁肽，可有效减轻氧化应激，促进骨代谢、提高骨密度；也有动物实验[14]显示，对糖尿病骨质疏松症大鼠应用利拉鲁肽，可实现控制血糖、骨密度提升的双重疗效。临床研究[15]也发现，利拉鲁肽在降糖的同时，致骨质疏松的关键作用因子血清趋化素 Chemerin 则下降，BMD上升。另有一项为期2年的研究[16]发现利拉鲁肽对使用胰岛素的2型糖尿病骨质疏松患者，其骨代谢、骨密度都得到了改善。

我们的研究发现，在新诊断的男性2型糖尿病中，血糖越高、血脂越异常、体型越胖的人更易发生骨质疏松；治疗12周后，患者的血糖、体重、血脂、骨代谢均有所改善，同时骨密度较入组时明显上升，这提示利拉鲁肽对骨质疏松可能有治疗作用，但因为同时还应用了钙剂、维生素D制剂，故我们继续试验来进一步证实利拉鲁肽在钙剂及维生素D之外的提高骨密度的作用；所以应用利拉鲁肽12周后，停用了利拉鲁肽，但继续给予不变的钙剂及维生素D制剂，发现在停用利拉鲁肽12周后，糖尿病骨质疏松症患者的骨密度较治疗12周时有所下降，提示利拉鲁肽有独立于钙剂及维生素D之外的对糖尿病骨质疏松症患者骨密度的作用；同时治疗12周时，OP组与T2DM组的糖化血红蛋白已基本接近并且差异无统计学意义，提示二者当时的血糖控制状况是近似的，然而，OP组的BMD较T2DM组高并且差异有统计学意义，进一步证实利拉鲁肽有独立于钙剂及维生素D、血糖控制之外的提高骨密度、治疗骨质疏松的作用。

利拉鲁肽具有改善骨代谢和提高骨密度的作用，考虑与以下机制有关：①GLP-1促进人骨髓间充质干细胞表达，促进增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)，有效启动并增强骨细胞增殖[17]；②GLP-1R 在人体骨组织等多个组织器官细胞均有分布[18]，GLP-1与其结合可促进成骨细胞增殖、抑制破骨细胞活性，达到双效调控作用[19]；③利拉鲁肽改善高糖高脂环境，减少影响骨胶原连接和骨细胞分化的糖基化终末产物(AGEs)[20]沉积，增加骨血液供应，骨髓间充质干细胞更易分化为骨细胞；④血糖下降使渗透性利尿改善，肾脏排钙减少、血钙上升，PTH分泌减少，破骨活动减弱；利拉鲁肽有效改善胰岛素抵抗，增加肾脏细胞对葡萄糖的递送，从而促进肾脏1-α羟化酶的合成和增强其活性；⑤趋化素(chemerin)由脂肪细胞合成并分泌，能调节免疫应答、炎性反应[21]。研究[22]发现，利拉鲁肽可降低胰岛素靶组织中chemerin 的表达水平，实现减重[23]。另有研究[24]提示chemerin是糖尿病患者腰椎1-4 BMD的独立危险因素；⑥2型糖尿病患者体内的肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素-6、一氧化氮等炎性因子的水平增高；核因子κB(NF-κB)通路调控多种炎性因子的基因表达，研究[25]发现，利拉鲁肽对此通路活性有抑制作用，从而使炎性因子的表达下降而减轻炎性反应；⑦Runt相关转录因子 2(runt-related transcription factor 2，Runx2)和 OC在骨发育中发挥关键作用，Runx2在早期骨发育转录表达中所必需[26]，调控非增殖期的成骨细胞对OC的合成和分泌[27]。GLP-1上调Runx2和OC的表达[28]，增加骨合成；⑧利拉鲁肽激活成骨细胞增殖活动中关键且必需的Wnt信号通路[14]；⑨TPINP由成骨细胞分泌，是骨形成的标志物之一，β-CTX是Ⅰ型胶原的分解产物，提示骨吸收的强弱，高血糖高血脂可能使成骨细胞代谢发生障碍，使TPINP和β-CTX均升高。

综上所述，利拉鲁肽广泛应用于2型糖尿病，除了发挥降糖、调脂、减重等作用，还可以有效提高2型糖尿病合并骨质疏松患者的骨密度，实现对糖尿病及骨质疏松症的双重疗效，故可以作为2型糖尿病骨质疏松症患者的首要用药，但其作用机制仍需更深入更大范围的研究来探讨。