基于结构协变网络探索卒中后失语结构损伤特征

周雨帆，徐敏杰，谭逸海，马亚男，任巧生，陈健，张庆苏，王博，何怡，常静玲

1.北京中医药大学东直门医院神经内科，北京市 100700；2.中国康复研究中心北京博爱医院，北京市 100068

0 引言

卒中后失语(post-stroke aphasia,PSA)是卒中后最严重的功能障碍之一，是脑卒中导致优势大脑半球语言功能区受损而引起的获得性语言障碍，出现自发言语、听理解、复述、命名、阅读和书写障碍[1]，约占脑卒中患者的21%～38%[2-3]。失语对脑卒中患者的认知和沟通能力造成严重影响，给个人和社会带来严重的精神和经济负担[4]。围绕失语损伤机制的探索能为治疗手段提供新的方向，是当前针对PSA 研究的重点。

人脑是一个高度整合的系统，其信号传递、交换和处理往往是多个脑区共同参与完成的，特别是语言等高级认知功能[5-6]，因此复杂的大脑网络分析技术是研究大脑区域整合的有力工具[7]。既往研究多围绕PSA 灰质功能网络损伤特征进行广泛而深入的探索[8]，但缺乏灰质结构网络特征改变的研究。由于共同的神经营养和神经可塑性[9]，一些大脑区域在结构形态学特征与其他特定大脑区域协同变化并形成结构协变网络[10]。大脑结构共变网络是基于脑区间结构特征(如灰质体积或皮质厚度等)的相关性所构建的网络，刻画了不同脑区结构特性的高阶共变，可以为脑功能连接和白质纤维连接等提供补充信息[11]，有助于我们理解各种精神、神经疾病的病理机制[12-13]。

本研究基于灰质结构协变网络，采用图论的分析方法，探索PSA 患者大脑灰质体积的协同变化模式，探讨其灰质协变网络的拓扑属性特征，为PSA 的神经影像机制研究提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

招募2019 年6 月至2022 年3 月在北京中医药大学东直门医院脑病科及北京博爱医院听力语言科就诊的PSA 患者15 例作为患者组，均经CT 或MRI 诊断为脑梗死[14]或脑出血[15]。

纳入标准：①首次发病，病程＜12 个月；②年龄25～70 岁，右利手，母语为汉语；③经中国康复研究中心标准失语症检查(Chinese Rehabilitation Research Central Standard Aphasia Examination,CRRCAE)筛查诊断为非流利性失语；④无MRI检查禁忌证，无幽闭恐惧等，可耐受30 min的头颅MRI检查。

排除标准：①接受心脏起搏器手术、冠状动脉介入术和冠状动脉外科搭桥手术及体内有其他金属制品；②严重心、肝、肾功能损伤及昏迷；③语言功能障碍是由于先天或幼年疾病导致的学习困难造成的；④由于意识障碍和普通智力减退造成的语言障碍；⑤存在严重的构音障碍和听觉障碍；⑥参与其他研究。

同时通过社区宣传以及新媒体等方式公开招募年龄、性别、利手、受教育程度相匹配的健康受试者15例作为对照组，均无精神或神经疾病病史或药物服用史。两组性别、年龄、受教育程度无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

本研究经北京中医药大学东直门医院医学伦理委员会批准(No.DZMEC-KY-2018-36)，所有受试者均被告知研究内容，并自愿签署知情同意书。

1.2 MRI数据采集及预处理

采用3.0 T 超导磁共振仪(德国西门子公司)对受试者进行扫描，采用8通道相控阵头线圈。

3D MRI 扫描参数：176 slices，thickness=1 mm，TR=1 900 ms，TE=2.13 m，TI=900 ms，Flip angle=9°，Resolution=256×256，Voxel size 1.0×1.0×1.0，扫描时间258 s。嘱受试者闭目，减少思维活动，扫描时用泡沫垫固定受试者头部以减少头动。

数据预处理在基于MATLAB 平台的软件包SPM12 及其中的CAT12 工具包中完成。首先将DICOM格式的原始图像转换成NIFTI格式，所有T1图像由研究人员手动检查质量，以前联合为原点进行图像校正；应用CAT12 软件的Segment 功能对3D-MRI 图像进行分割，得到灰质、白质和脑脊液图像；使用Dartel 算法将分割图像标准化到蒙特利尔神经学研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)标准空间，获得脑灰质图，用于后续统计比较。

1.3 灰质体积协变网络分析

采用解剖学自动标记(Anatomical Automatic Labeling,AAL)模板，将大脑分成90 个脑区，基于该模板提取90 个脑区的灰质体积后，将90 个脑区定义为网络节点，使用偏相关构建灰质体积协变网络，相关系数作为节点之间连接的权重。基于MATLAB 平台的BCT软件包计算两组大脑结构共变网络拓扑指标。

稀疏度阈值：根据先前研究[16]，为了保证网络的完全连接，最终稀疏度阈值范围为0.04～0.50；该范围的最小密度0.04，确保网络中无孤立节点。

校正方法为置换检验：设置步长为0.02，经过1 000 次置换检验，为了验证网络拓扑属性的非随机性，将灰质协变网络与随机网络进行对比，生成随机网络次数为100次。

对于每个稀疏度阈值下的大脑灰质结构协变网络，使用曲线下面积(area under curve,AUC)法计算全局网络属性和节点网络属性。全局网络属性包括最短路径长度、集聚系数、全局效率、局部效率和小世界属性。节点网络属性指标包括节点介数、节点度和节点效率。

1.4 统计学分析

采用SPSS 23.0 进行统计分析。计量资料如服从正态分布，以()表示，采用独立样本t检验；如不服从正态分布，以中位数表示，采用Wilcoxon秩和检验；分类资料组间比较采用χ2检验。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 全局网络属性

在全局网络水平，两组最短路径长度、集聚系数、全局效率和局部效率比较无显著性差异(P＞0.05)。两组网络在稀疏度0.04～0.50 范围均表现出“小世界”属性(对照组σ=1.03～1.86,患者组σ=1.03～1.31,σ＞1)，两组间比较无显著性差异(P=0.953)。见表2。

表2 两组全局网络水平拓扑指标差异比较(AUC)

2.2 节点网络属性

在节点水平，与对照组相比，患者组在右侧眶部额中回、右侧后扣带回、右侧杏仁核、左侧枕中回介数降低，右侧岛盖部额下回、右侧枕下回介数升高(P＜0.05)；左侧眶内额上回、左侧前扣带和旁扣带脑回、左侧海马、左侧杏仁核节点度降低，右侧岛盖部额下回、左侧补充运动区、右侧枕上回、右侧枕下回、右侧豆状苍白球节点度升高(P＜0.05)；左侧前扣带和旁扣带脑回、左侧海马、左侧杏仁核、左侧颞极：颞上回节点效率下降，右侧岛盖部额下回、左侧补充运动区、右侧枕下回点效率升高(P＜0.05)。见表3～表5、图1～图3。

图1 两组间节点介数具有差异的脑区

图2 两组间节点度具有差异的脑区

图3 两组间节点效率具有差异的脑区

表3 两组间节点介数具有差异的脑区

表4 两组间节点度具有差异的脑区

表5 两组间节点效率具有差异的脑区

3 讨论

复杂脑网络分析已广泛应用于神经精神疾病机制的研究中。大脑功能网络拓扑属性的异常改变可能是PSA 患者的病理基础和恢复机制，可作为预测疾病严重程度的指标[15-16]。针对PSA 患者结构网络的研究较为少见，本研究探讨PSA 患者相比于健康受试者的灰质结构网络的协变差异，发现PSA 患者在多个脑区表现出节点拓扑属性的异常。

网络具有小世界属性代表其比随机网络具有更高的集群系数，代表该网络稳定性好且信息传递快[17]。本研究中患者组与对照组网络在稀疏度0.04～0.50范围均表现出“小世界”属性，进一步证实小世界属性是大脑结构网络的基本组织原则。

节点介数代表每个节点对其他所有点对之间的最短路径的贡献[18]。节点度是与该节点直接连接节点的数目或节点的连边数，衡量单个节点在网络中的重要性[19]。节点度升高表明与节点形成连接的节点数增加，代表神经的可能代偿。节点效率评价该节点的信息传递效率，考察每个节点在网络中的信息传输能力[20]。

在本研究中，节点度和节点效率的变化高度一致。左侧前扣带和旁扣带脑回、左侧海马、左侧杏仁核节点度和效率均降低。杏仁核被认为具有情绪产生、识别、调节等功能[21]；海马主要负责长时记忆的存储转换和定向导航[22]。海马和左侧杏仁核也与语言功能密切相关[23-24]，海马区参与词汇习得[25]和语义转换[26]。左颞极被认为是参与语义信息的传递和处理的核心脑区[27-28]，左侧颞极协变网络的退化与注意力、语言和记忆障碍有关[29-30]。本研究还发现，右侧后扣带回、右侧杏仁核的介数降低，扣带回、海马、杏仁核和颞极节点属性的下降提示边缘系统可能在语言产生和加工起到关键作用，PSA 患者边缘系统脑区拓扑结构的损伤可能是PSA的特征性改变。

本研究发现三种节点属性中，右侧岛盖部额下回和右侧枕下回介数、节点度、节点效率均升高，提示右侧岛盖部额下回、右侧枕下回在PSA 患者结构网络改变特征中具有关键地位。额下回是语言网络的重要节点，岛盖部额下回主要参与句子处理[31]，右侧岛盖部额下回属于Broca 区镜像脑区，其介数、节点度、节点效率均升高，说明其在PSA 患者结构协变网络中信息传递交汇增加，传递效率上升，在PSA 患者的结构网络信息传递中网络地位提高，为右侧半球同源脑区的代偿机制提供证据。PSA 可变神经移位理论假说认为，大脑网络在健康状态下存在下调，以节省神经资源的区域。而在患病状态，这些语言网络中未充分利用的脑区可能会支持语言的恢复[32-33]。基于功能成像的研究发现，右侧半球代偿是语言功能恢复的有效机制之一[34-35]。

本研究发现，大脑结构网络协变模式也存在“偏侧性”，节点度和节点效率降低脑区主要位于左侧半球，而节点度和节点效率升高脑区主要位于右侧半球。因而，本研究提示PSA 患者左侧半球部分脑区节点网络属性异常降低可能是其特征性结构协变模式，并且右侧半球可能出现部分脑区结构网络的代偿。

本研究还存在一定局限性。结构协变网络是基于组水平构建的，其拓扑属性指标无法与其他临床症状评分如语言量表等进行相关关系的分析。在后续研究中，可以尝试进行基于个体的协变网络的构建，进一步研究结构协变网络与临床特征之间的相关性。本研究仅关注一个时点的灰质协变网络的改变，未来可以开展纵向、多时点的结构网络的动态变化观察。本研究发现PSA 患者脑结构网络的拓扑属性存在异常，可为深入探讨PSA病理生理学机制提供新的视角。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。