肺癌骨转移患者OPN表达和18F-FDG PET/CT显像的相关性研究进展

刘 睿 黄晓红 杨凡慧 游金辉

肺癌(lung cancer, LC)是目前全球癌症死亡的主要原因之一，分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)(85%)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)(15%)两种类型，NSCLC患者预后普遍较差。骨骼被认为是LC最常见的远处转移部位之一[1]。肿瘤细胞转移至骨骼会破坏骨骼的完整性，以致骨骼相关事件(skeletal-related events, SREs)的出现，主要包括了骨骼疼痛、脊髓受到压迫、血钙的升高以及易发生病理性骨折等，不仅会降低患者的生活质量，缩短患者的生存时间，并且可导致死亡病例的出现。据统计，超过35%的LC患者出现骨骼转移病灶，而尸检时更是高达50%的LC患者出现骨转移凭证[2]。不过目前为止，针对发生骨转移的治疗方案通常都是姑息性的[1],大多是抑制骨吸收过程以保持骨骼的强度，缓解患者的疼痛并预防SREs的发生。因此在发生SREs之前诊断骨转移的发生及对LC患者进行明确分期对制定精准个体化的治疗方案非常重要。

骨桥蛋白(osteopontin, OPN)是一种磷酸蛋白。在骨髓中，OPN约占非胶原骨的2%，主要由成骨细胞分泌。它也可以由成骨祖细胞、骨细胞和骨髓中的其他造血细胞合成，在调节细胞与细胞外基质之间的粘附、骨矿化和重建、细胞迁移和运动等方面起着关键作用等生理病理过程，包括肿瘤发生、免疫反应、炎症、伤口愈合和血管重塑。关于肿瘤患者外周血OPN水平的研究[3]结果表明，与健康对照组相比，OPN的表达水平明显增加，且OPN阳性表达多见于低分化癌、有淋巴结转移的肿瘤和/或临床Ⅲ/Ⅳ期的肿瘤。并且有研究[4]表明，高OPN浓度对该研究中377例肺癌患者的总生存具有高度显著且独立的负面影响，同时OPN在肺癌肿瘤组织中相对于正常组织过表达；其过表达与TNM分期及淋巴结转移显著相关，提示OPN作为预测肺癌患者的相关预后及生存时间的指标还有很大的潜能可探索。

18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像/计算机断层扫描(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography,18F-FDG PET/CT)显像是一种基于恶性肿瘤葡萄糖代谢特点的分子影像学诊断方法，现在已被广泛应用于癌症的诊断、疗效观察和预后评估等，同时在原发性肿瘤分期方面的特殊价值也被广泛认同。目前研究[2]表明，LC患者血清OPN水平可能有助于识别发生骨转移的患者，而18F-FDG PET/CT能够精准定位骨转移的发生部位并提供该部位解剖学和代谢情况等相关信息。因此，将二者结合起来评估患者的总体情况，可能对提升患者的预后及总体生存时间具有重要意义。本文简要综述肺癌骨转移患者体内OPN水平与18F-FDG PET/CT显像的相关性研究进展，以期提高肺癌骨转移的临床诊治效能。

1 OPN的生物学特性

OPN分子是一种多功能糖蛋白，与细胞的一些代谢过程、肿瘤的发生、转移等生理和病理过程高度相关。近年研究[5-7]表明，OPN广泛参与肿瘤细胞增殖、迁移等过程，同时肿瘤组织、血浆/血清中的OPN水平也可能与多种癌症的发生发展密切相关，并且血浆/血清中OPN水平可提供有启示性的预后信息[7]。由此可见，OPN具有作为一种监测肿瘤发生进展的生物标志物的潜能。

OPN存在3个选择性剪接异构体(OPN-a、OPN-b和OPN-c)，它们在不同类型的肿瘤中具有不同的表达能力。OPN-a广泛出现于大部分癌症类型中，OPN-b主要出现于LC疾病中，OPN-c被认为在乳腺癌以及前列腺癌中发挥重要作用，还可能与LC发生转移有关[8-11]。

目前认为，OPN剪接异构体在LC的发生发展中具有不同的作用。研究[12]表明，OPN-b和OPN-c的高表达可促进前列腺癌、乳腺癌、LC等恶性肿瘤的增殖、增强肿瘤细胞的侵袭行为，同时OPN可以通过自分泌和旁分泌两种机制促成血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的积累，来进一步促进肿瘤的发生和转移。Sun等[13]发现，与正常肺组织相比，NSCLC样本主要通过表达OPN-a来增强肿瘤细胞的侵袭能力；而OPN-b似乎没有表现出具有促进VEGF分泌的能力，而仅仅通过激活内皮细胞来增加血管的形成。而OPN-c对肿瘤细胞的侵袭行为具有负作用，明显抑制血管生成和VEGF的分泌[7]。但OPN剪接变异体功能异质性的作用机制仍需探索。

2 肺癌与OPN表达

Cui等[14]配对比较了TCGA数据库中OPN mRNA在正常组织和肿瘤组织中的表达，生物信息学分析显示OPN在NSCLC组织中显著上调，并且通过Oncomine数据库验证了这一结果。Xu等[15]的研究结果显示，治疗前SCLC组血清OPN水平高于健康对照组(P<0.001)，化疗后血清OPN水平下降，客观缓解率(CR+PR)为81.2%，无缓解率(SD+PD)为18.8%。化疗敏感患者的血清OPN明显低于无化疗反应患者，提示血清OPN水平可作为评价SCLC患者治疗效果的有效生物标志物。Wang等[16]的研究发现，肺腺鳞患者的血浆和支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF )的OPN水平均明显高于良性对照组(P<0.05)，ROC结果表明，OPN和激肽原1(Kininogen 1,KNG1)以及α抗胰蛋白酶(α-1-antitrypsin,AAT)的联合应用可提高BALF的AUC值，表明其在癌症进展中起着一定的作用，并有可能作为诊断肺癌的潜在标志物。

目前关于LC分期与OPN水平的关系尚存争议。Xu等[15]在分析OPN水平与肺癌患者临床病理特征的关系时发现，血清OPN水平与疾病分期有关，同时血清OPN水平与淋巴结转移是呈正相关。Ouyang等[17]的研究结果同样显示，晚期NSCLC患者组织中OPN表达比Ⅰ/Ⅱ期组显著上调，且OPN表达水平与转移状态表现出显著的正相关性。相关研究[18-19]同样得出了相似结论，同时Carbone等[18]的结果还显示OPN水平与患者发生转移灶的数量呈正相关(r=0.326，P=0.006)。这与Yi等[20]的研究结果是相似的，同时该研究的临床病理数据分析显示，高OPN表达水平与LC患者吸烟、组织学类型、晚期(Ⅲ～Ⅳ期)和局部淋巴结转移呈正相关。Sun[21]等的研究结论与其相似，这些研究都表示OPN有希望成为诊断NSCLC以及预测NSCLC不良预后的有力生物学指标。然而，也有研究提出否定。Petta等[22]的研究中，无论是发生广泛性还是局限性病变，SCLC患者的血清OPN水平均无显著差异；同时NSCLC患者3个亚组的血清OPN水平亦无显著差异。

此外，OPN在发生转移的肿瘤中表达特别高，尤其是在那些易发生骨转移的癌症中过度表达[7]。Oronzo等[23]通过多因素logistic回归建立了一个包含OPN的骨转移发病标志物分子模型，并应用于40例Ⅲ期NSCLC患者中进行了前瞻性验证，结果显示该模型预测骨转移发生的灵敏度为85.7%，而特异度为66.7%。这说明当骨代谢的微妙平衡被打破时，血液中OPN的浓度会显著增加，这时测定OPN浓度对骨转移的预测和诊断有重要意义[24-25]。但Petta等[22]的研究结果显示，在LC患者中有或无骨转移患者的血清OPN水平也无明显差异。

从以上报道中可以看出，OPN具有成为预测肿瘤患者是否发生转移生物标志物的潜能的，但目前对于其临床应用的价值尚存在争议，仍需更多的研究探索。

3 肺癌患者的OPN表达与18F-FDG PET/CT糖代谢显像

Basso等[26]进行了一项关于18F-FDG PET/CT鉴别肺部病灶良恶性能力的meta分析，其结果显示，PET/CT在诊断恶性病灶时，灵敏度和特异度分别为78%和81%。Li等[27]的研究结果表明，18F-FDG PET在肺癌原发病灶检测、临床分期、评估预后等方面具有很大的价值。

LC患者是否存在转移性淋巴结是决定临床分期及临床治疗方案的重要因素之一，因此检测LC患者是否发生了淋巴结转移同样具有重要的临床意义。Al-Kadi等[28]发现，18F-FDG PET诊断纵隔淋巴结发生转移的敏感性和特异性分别为84%、89%。Nakanishi等[29]发现，18F-FDG PET显像的相关参数(maximum standardized uptake value, SUVmax、metabolic tuomor volume,MTV、total lesion glycolysis,TLG)可作为LC患者发生淋巴结转移的有力诊断指标，与Hua等[30]研究结果相似。

Ningbo等[31]的研究数据显示，18F-FDG PET/CT诊断NSCLC患者发生骨转移的敏感性为84.1%，特异性为93.2%，并且18F-FDG PET在检测溶骨性或混合性病灶时，灵敏度是高于检测成骨性病变的，在263处PET图像上显示为阳性摄取的骨转移病灶中，溶骨性病灶的发现率为97.8%，成骨性病灶的发现率为93.5%。而在Chae等[32]的研究中发现，18F-FDG PET/CT识别LC患者转移性病变和良性病变的敏感性为81.8%，特异性为84.7%。Gomi等[33]发现不论是在NSCLC还是SCLC患者中，骨转移患者的18F-FDG PET/CT显像的相关参数均明显高于非骨转移患者(P<0.001)，并且当患者出现相关症状如疼痛时，相关参数也明显增高。

Brennan等[34]发现，在18F-EF5 PET/CT显像的所有前列腺肿瘤的活检组织中均有GLUT1和OPN表达。但是目前为止关于OPN表达与18F-FDG PET/CT显像间关系的相关研究较少。Akyan等[2]分析42例NSCLC患者和31例SCLC患者的OPN表达与18F-FDG摄取之间的关系，结果显示在NSCLC患者中，发生和未发生骨转移患者的平均SUVmax无明显差异，但血清平均OPN水平存在差异(P<0.05)；在SCLC患者中，发生骨转移患者的血清OPN水平是明显高于未发生骨转移患者的(P<0.05)；遗憾的是未明确SUVmax与血清OPN的关系。因此，在LC患者中，18F-FDG摄取(SUVmax)与OPN过表达之间是否存在明确的关系，仍需更多的证据来证实。

综上所述，OPN的表达可发生于LC骨转移的全过程，PET/CT显像目前在LC患者发生骨转移的早期诊断、预后评估、转移病灶探测、预防骨骼相关事件的发生等方面广泛运用，但仍有一定的探索空间和不足之处。OPN作为一种广泛存在于细胞外基质中且广泛表达的糖基化蛋白，要运用OPN表达来提高LC患者发生骨转移的诊断效率，仍缺乏较为可靠的证据；并且要结合PET/CT的相关参数来提高LC患者转移病灶探测效率，其特异度和敏感度并不总是足够的,很多研究尚不到位。如何利用OPN表达结合18F-FDG PET/CT显像相关参数，提高LC患者发生转移诊断的敏感性及特异性仍需更多更细致的探究。