硫氧还蛋白相互作用蛋白在多囊卵巢综合征中作用的研究进展

叶莎，黄烨佩，马林，包晓燕，杨茹，邓妙，黄坚

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是最常见的妇科内分泌疾病之一，在育龄期女性中发病率为5%～10%，占无排卵性不孕的30%～60%[1]。临床上PCOS 主要表现为月经稀发或无排卵、雄激素过高、卵巢多囊样改变、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、肥胖、多毛及痤疮等特征。目前研究表明，PCOS可能是遗传与环境因素共同作用的结果，但对其发病机制仍没有确切的了解。硫氧还蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）是一种多功能物质调节器，其过表达会导致胰岛素敏感性降低和胰岛素分泌增强[2]。研究已证实，TXNIP 的异常高表达可能与PCOS 的发生发展有关[3]。综述TXNIP与PCOS 之间的关系，以期发现PCOS 新的治疗靶点。

1 硫氧还蛋白（thioredoxin，TRX）系统与TXNIP

TRX 系统是人体内重要的氧化还原反应调节系统，由TRX 和TRX 还原酶组成，广泛存在于原核和真核生物体内。TXNIP 由391 个氨基酸残基组成，相对分子质量为46 000，其编码基因定位于染色体1q21.1[4]。TXNIP 几乎在所有正常组织细胞中广泛表达，可被紫外线、过氧化氢和高糖等多种应激所诱导。TXNIP 主要通过与还原型TRX 的活性半胱氨酸残基结合参与多种细胞过程，包括调节氧化应激、刺激血管生成和促进炎症等。此外，TXNIP 还可独立于TRX 系统，通过非氧化还原依赖作用参与调节不同细胞内的信号通路，包括细胞凋亡、刺激胰岛素分泌和调节细胞生长等[5]。作为一种多功能蛋白质，TXNIP与各种疾病之间存在密切关系，包括PCOS、糖尿病、心血管疾病、结肠癌和乳腺癌，甚至包括神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病等[6]。

2 TXNIP 在PCOS 发病机制中的作用

2.1 TXNIP 与糖代谢IR 是PCOS 的重要病理机制之一，PCOS 患者体内普遍存在糖代谢异常。高糖可以通过TXNIP 启动子上的碳水化合物反应元件结合蛋白（carbohydrate response element-binding protein，ChREBP）刺激TXNIP 基因的表达[7]。而TXNIP的过表达又进一步影响葡萄糖代谢。Wu 等[3]发现，PCOS 患者的血清TXNIP 水平较正常人增高，且与空腹胰岛素水平呈正相关，与胰岛素敏感性呈负相关，表明TXNIP 过表达可以促进IR。另有研究证实，TXNIP 可通过影响PCOS 患者外周组织（如骨骼肌细胞、脂肪组织）胰岛素的敏感性导致IR[8]。此外，TXNIP 能够抑制活性氧（reactive oxygen species，ROS）的清除，提高机体氧化应激水平，进一步引起IR 和胰岛素代偿性分泌增多[9]。而高水平的胰岛素又负反馈抑制TXNIP 的表达，此负反馈需要完整的胰岛素受体信号传导[8]。

由此可见，葡萄糖和TXNIP 是相互作用、相互影响的。高糖诱导生成的TXNIP，能够抑制葡萄糖的摄取和糖酵解，从而对葡萄糖稳态产生影响，降低胰岛素敏感性，促进IR 的发生、发展。虽有较多的动物实验及细胞实验证实高浓度TXNIP 可以引起IR 从而参与PCOS 的发生、发展，但目前在基因水平上尚未发现TXNIP 基因变异与IR 有关联。

值得注意的是，TXNIP 在健康人群体内广泛存在，并与TRX 一起调节体内葡萄糖稳态和氧化应激水平[10]，由此推测，基础水平的TXNIP 表达可能是有益的。而在能量过剩或葡萄糖含量过高的条件下，高糖刺激使TXNIP 表达显著增加，诱导一系列细胞反应，在IR、胰岛B 细胞功能调节、葡萄糖摄取和脂肪形成中发挥重要作用。

2.2 TXNIP 与肥胖肥胖是PCOS 常见的特征表现，同时也是引起PCOS 内分泌及代谢障碍的一个重要环节。我国约50%～75%的PCOS 患者合并肥胖[1]。过度表达的TXNIP 可以抑制脂肪细胞分化[11]，使其主要以肥大方式扩张，形成肥胖。孙雅南等[12]发现在糖尿病肥胖组、糖尿病非肥胖组和正常对照组中，血清TXNIP 水平依次降低，且体质量指数（body mass index，BMI）为TXNIP 的独立影响因素，表明TXNIP 与肥胖密切相关。高糖高脂饮食是发生肥胖的重要原因，也是内皮细胞TXNIP 表达的重要诱导因子[13]。经高脂饮食喂养的大鼠血液中TXNIP 呈高表达，且半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）、白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-18 的表达水平也增高[14]，表明TXNIP 过表达可以促进细胞肥大，使其继发性坏死，释放炎症因子，加剧IR 并破坏能量代谢。

2.3 TXNIP 与慢性炎症2001 年Kelly 等[15]首次提出PCOS 患者体内存在慢性低度炎症状态，认为PCOS 的发生、发展可能与炎症有关。随后一系列研究证实，PCOS 患者体内某些炎症因子的表达水平明显升高，如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C 反应蛋白、IL-18、IL-1 和IL-6 等[16]，且与IR、高雄激素血症（hyperandrogenemia）、肥胖以及心脑血管等代谢障碍性疾病之间存在密切联系，表明炎症可与其他因素相互作用，加重PCOS 患者的生殖和内分泌紊乱。

有研究纳入不同糖代谢水平人群分析后发现，TXNIP 与IL-1β、IL-18 水平呈正相关性，表明TXNIP与机体炎症损伤密切相关[17]。目前，ROS 诱导的TXNIP/Nod 样受体蛋白3（nod-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体通路被国内外学者高度关注。正常情况下，具有还原活性的TRX 与TXNIP 相结合，抑制TXNIP的活性。在氧化应激条件下，ROS 的产生促进TRXTXNIP 解离[18]，TXNIP 中的arrestin 结构域使其优先与NLRP3 相互作用。TXNIP 与NLRP3 结合后，激活NLRP3 下游信号因子caspase-1，促使IL-1β 的分泌和成熟，导致IR 以及心血管和内皮功能障碍[4]。研究表明，TXNIP 敲除的人单核细胞白血病细胞（human myeloid leukemia mononuclear cells，THP-1 cells）的IL-1β 水平下降，而细胞再过度表达TXNIP 后，其IL-1β 水平恢复[19]。由此可见，TXNIP 可以与激活的NLRP3 炎症小体相互作用，促进炎症反应，这与PCOS 患者体内慢性低度炎症状态有潜在关联。

2.4 TXNIP 与情绪障碍PCOS 患者发生心理困扰的概率是健康人群的5 倍，其中焦虑、抑郁是最常见类型[20]，使PCOS 患者的生活质量显著下降。动物实验发现，抑郁症大鼠的初级星形细胞中TXNIP 呈过表达[21]，由此推测，高水平的TXNIP 可能是引起PCOS 患者抑郁的重要因素。其可能的机制是：①大量TXNIP 刺激ROS 生成并诱导氧化应激，而慢性应激是造成抑郁症的一个关键因素。Zhou 等[22]发现暴露于慢性应激下的小鼠表现出抑郁样行为，且小鼠海马体和额叶皮层的TXNIP 水平明显升高。②高水平TXNIP 通过抑制葡萄糖转运体1（glucose transporter proteins-1，GLUT1）的质膜转位，限制了初级星形细胞中由GLUT1 介导的葡萄糖摄取，使葡萄糖代谢水平下降[21]。而葡萄糖是大脑能量代谢的主要燃料，葡萄糖摄取不足使大脑无法获得足够的能量。这些发现为抑郁症的发病机制研究提供了新的视角，使TXNIP 有望成为治疗PCOS 抑郁症状的新靶点。

3 TXNIP 作为治疗靶点的潜力

动物实验已证实敲除TXNIP 或使用药物抑制TXNIP 表达可以改善PCOS 的应激和代谢状态，因此，TXNIP 可作为治疗PCOS 及其代谢紊乱的潜在靶点。一些中药提取物（如红景天苷、黄连素、槲皮素和京尼平苷）被证明可以通过多种途径抑制TXNIP表达。此外，一些临床药物也被证实可以降低TXNIP水平。见表1。

表1 使用中西药物抑制TXNIP 表达的研究

近年研究发现，一些靶向分子也可以抑制TXNIP 的表达。MitoQ 是一种线粒体抗氧化剂，通过抑制TRX-TXNIP 分离而阻断TXNIP 与NLRP3 的相互作用，使NLRP3 炎症小体激活和IL-1β 成熟受到抑制[35]。在大鼠、小鼠以及人类胰岛细胞中，SRI-37330 特异性地抑制了TXNIP 的表达和信号转导[36]，从而抑制肥胖和糖尿病的发生发展。沉默信息调节因子6（Silent information regulator 6，SIRT6）通过组蛋白H3 的去乙酰化，抑制了胰岛β 细胞中TXNIP 的表达，并在维持β 细胞功能和活力方面发挥关键作用[37]。研究还发现，miR-1224-5p 能够降低叉头框转录蛋白O1（Forkhead box O1，FoxO1）及其下游基因TXNIP 的表达，抑制NLRP3 炎症小体的活化，从而延缓PCOS 的进程[38]。TXNIP 特异性抑制剂的发现，为治疗PCOS 患者的胰岛素抵抗提供了新方向，阐明其分子机制可能是PCOS 及其并发症治疗的重要突破。

4 结语与展望

TXNIP 是一种促炎、促氧化、促凋亡的多功能蛋白，已证实其与IR、脂代谢异常、炎症反应及情绪障碍均有密切联系，参与PCOS 的发生、发展。PCOS 病因多样，发病机制复杂，临床异质性高，目前尚无法治愈。天然抗氧化剂、维拉帕米和二甲双胍等临床药物以及潜在的特异性小分子抑制剂已被证实可用于调节TXNIP 表达，为PCOS 治疗提供了新方向。但目前关于TXNIP 与PCOS 之间关系的研究尚不全面，多限于动物实验，临床研究仍较少。未来期待更多的科学研究阐释两者间的作用机制以及TXNIP 与PCOS 临床表型的关系，以明确TXNIP 在PCOS 患者中的作用。此外，对PCOS 患者进行长期随访是必要的，以便观察TXNIP 对妊娠结局以及远期糖尿病、高血压等心脑血管疾病的预测作用，这可能为PCOS的诊断和治疗提供新的思路。