1例消化道肿瘤病人应用戈沙妥珠单抗药物治疗后出现不良反应的护理

薛 静，张丽燕

胃癌是全球第五大常见癌症，也是第三大常见癌症死亡原因[1]，戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan)药物针对上皮细胞癌如胃癌、结直肠癌、乳腺癌等治疗具有显著疗效[2-3]。戈沙妥珠单抗(研发代码:IMMU-132)是一种抗体药物偶联物(ADC)，由人源化的抗滋养细胞表面抗原2(Trop-2)单克隆抗体hRS7与伊立替康的活性代谢物(SN-38)偶联而成，二者通过可切割的CL2A连接在一起[4]。在85%以上的肿瘤中都表达Trop-2[5]，戈沙妥珠单抗通过Trop-2单克隆抗体部分能够精准地与肿瘤细胞表面表达的Trop-2特异性结合，将SN-38递送到肿瘤细胞内或肿瘤微环境中，最终实现精准定向地杀伤肿瘤细胞[6]。戈沙妥珠单抗已经应用于晚期复发或难治性转移性上皮癌病人中，已进行临床Ⅰ期或Ⅱ期多中心研究[7]，并且美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准在三阴性乳腺癌病人中应用[8]。哈佛医学院Bardia等[6]于2019年进行了一项Ⅰ期或Ⅱ期单组多中心临床试验，入组108例复发三阴性乳腺癌病人，并于周期内第1天和第8天静脉给予戈沙妥珠单抗药物治疗，直至疾病进展或不可接受的毒性作用终止。治疗期间≥10%的病人出现3级或4级不良事件，其中包括贫血和中性粒细胞减少，但临床试验有效率为33.3%(3例完全缓解,33例部分缓解)，临床获益率为45.4%，无进展生存期中位值为5.5个月，总生存期中位值为13.0个月。随后2021年报道了一项关于IMMU-132-01单组、开放标签、多中心Ⅰ期或Ⅱ期临床试验，研究入组难治性转移性上皮癌病人495例，静脉给予戈沙妥珠单抗药物治疗，包括小细胞肺癌、结直肠癌、食管癌、子宫内膜癌、胰腺导管腺癌、去势抵抗性前列腺癌等，其中尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)*28纯合子46例、杂合子180例、UGT1A1*1野生型177例。治疗期间42.4%的病人出现3级中性粒细胞减少，5.3%的病人出现发热性中性粒细胞减少，60.9%(28/46)的UGT1A1*28纯合子病人出现中性粒细胞减少，发生率高于杂合子病人的38.3%(69/180)或UGT1A1*1野生型病人的33.3%(59/177)。治疗后22.2%(4/18)的子宫内膜癌病人和17.7%(11/62)的小细胞肺癌病人部分缓解；1例去势抵抗性前列腺癌病人完全缓解，完全缓解率为9.1%(1/11)。此项研究表明了戈沙妥珠单抗药物的毒性效应与以往报道存在一致性，同时在不同上皮癌队列中都具有疗效，证实了Trop-2在实体肿瘤中是一个广泛的治疗靶点[9]。此外，Heist等[10]一项针对转移性非小细胞肺癌戈沙妥珠单抗药物治疗单臂多中心临床试验表明，47例非小细胞肺癌病人治疗期间临床获益率为43%，但也出现3级或以上不良事件，包括中性粒细胞减少(28%)、腹泻(7%)、恶心(7%)、疲劳(6%)、发热性中性粒细胞减少(4%)。同样是肺癌，在一项关于小细胞肺癌的临床研究中，53例病人经戈沙妥珠单抗药物治疗后与基线CT相比，60%的病人显示肿瘤缩小，临床获益率为34%，无进展生存期中位值为3.7个月，总生存期中位值为7.5个月，此外治疗期间出现3级不良事件包括中性粒细胞减少、疲劳、腹泻和贫血[11]。在不同癌种中接受戈沙妥珠单抗治疗的病人中均有较高的3级或4级不良事件发生率，其中包括中性粒细胞减少症[12]、白细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症、腹泻等[13]。本研究介绍了我科1例胃癌病人经戈沙妥珠单抗靶向治疗的进展情况，并总结了病人经戈沙妥珠单抗治疗过程中产生不良反应的护理经验。

1 病例介绍

病人，男，53岁，胃癌Ⅳ期，既往无高血压、糖尿病史，2020年8月确诊为冠心病，无传染病、遗传病史。2020年7月给予奥沙利铂+S-1(SOX)方案治疗4个周期，4个周期后综合评效病变进展(PD)。随后病人更换治疗方案应用索凡替尼联合特瑞普利单抗用于晚期实体瘤的治疗，10个周期后评效PD。此后又行白蛋白结合型紫杉醇联合卡培他滨药物治疗4个周期，治疗后综合评效PD。最后病人应用戈沙妥珠单抗药物进行实体瘤治疗。病人在21 d为1个周期的第1天和第8天静脉给予10 mg/kg戈沙妥珠单抗药物进行治疗。于2021年10月28日、11月4日分别给予病人第一周期第1天及第8天戈沙妥珠单抗药物治疗，药物剂量为780 mg。病人于2021年11月8日出现腹泻，每日排黄绿色水样便10余次，2021年11月10日来我院急诊就诊，查血结果示：白细胞计数0.19×109/L、中性粒细胞绝对值0.02×109/L、血红蛋白79 g/L、血小板计数100×109/L、血钠128 mmol/L、血氯93 mmol/L、C-反应蛋白277.2 mg/L、降钙素原9 ng/mL。体温最高38.9 ℃，全天排黄绿色水样便10余次，小便正常。嘱其进食少量流质饮食，给予升白细胞药物治疗，给予注射用亚胺培南西司他丁钠(泰能)抗感染，给予地衣芽孢杆菌活菌胶囊(整肠生)、双歧杆菌三联活菌散(培菲康)调节肠道菌群，给予蒙脱石散、洛哌丁胺药物止泻，并给予静脉补液及肠外营养支持治疗。于2021年11月11日转入我科，急诊科晨起血结果回报示：白细胞计数0.23×109/L、中性粒细胞绝对值0.02×109/L、血红蛋白62 g/L、血小板计数82×109/L、C-反应蛋白344.8 mg/L、降钙素原7.99 ng/mL。

入科后查体，病人意识清、精神弱，体温36 ℃、脉搏117/min、呼吸20/min、血压114/66 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、血氧饱和度98%，腹软、肠鸣音活跃，四肢无水肿。立即给予床旁心电监测、监测意识，并嘱其记录24 h出入量，入科后加用醋酸奥曲肽注射液(善宁)每6 h 1次皮下注射来减少肠液分泌，激素40 mg每日1次减轻肠道黏膜炎症，奥美拉唑(洛赛克)40 mg保护胃黏膜。入科第2天病人血红蛋白、血小板计数持续下降，白细胞及中性粒细胞绝对值由检验科报危急值。立即将病人转移至单间病房并给予病室紫外线消毒，严格遵守无菌操作。加用丙种球蛋白并给予输注红细胞，经口补充肠内营养粉，给予肠外营养支持。入科第3天经治疗后病人白细胞计数、中性粒细胞绝对值、血红蛋白稳步回升。第7天排便情况较前明显改善，将饮食过渡到低渣半流质。第11天查血结果示白细胞计数、中性粒细胞绝对值已恢复正常，大便已恢复正常，为成形软便，近1周体温未再升高。第12天准予出院。

2 护理

2.1 病情观察 该病人腹泻3日余，每日排便10余次，入院时血钠降低、骨髓抑制严重，并有间断高热，应警惕电解质紊乱及感染中毒性休克。病人既往有心脏病史，入科后给予建立两组静脉通路，连接床旁心电监测，测量生命体征。观察病人生命体征、意识、皮肤温度及尿量的变化情况，注意观察病人24 h出入量的正负情况及时与医生沟通，关注病人血液标本检查结果的动态变化，及时发现病人病情的变化。

2.2 中性粒细胞减少伴发热护理 戈沙妥珠单抗药物治疗常见的不良反应是中性粒细胞减少症、腹泻、恶心、乏力、贫血等，并且较常见的3级或3级以上不良反应包括中性粒细胞减少、贫血和白细胞计数下降[14]。一项108例转移性三阴性乳腺癌病人经戈沙妥珠单抗药物治疗的研究中，统计不良反应发生情况，其中所有级别发热中性粒细胞减少症共10例(9%)，3级和4级发热中性粒细胞减少症7例(6%)和2例(2%)。108例病人中有48例(44%)出现不良事件而导致治疗中断，主要原因是中性粒细胞减少[6]。并且有研究报道，任何级别治疗相关中性粒细胞减少症的中位发病时间和中位持续时间分别为19.0 d和8.5 d[9]。本例个案发生的治疗相关不良反应情况与已有文献报道进行比较，见表1。该病人在用药后第13天出现了中性粒细胞绝对值的降低，并且于用药后第15天来我院查血结果示白细胞计数0.23×109/L、中性粒细胞绝对值0.02×109/L，该病人属于4度中性粒细胞减少症并伴有发热，体温最高38.9 ℃。针对该病人出现的情况我们选择将病人安置于单人间，减少感染的风险，固定陪住家属，禁止其他家属探视，嘱病人及家属在病房内需佩戴口罩，转入单间前用1 000 mg/L的含氯消毒剂进行地面与病室物品表面的擦拭消毒，同时进行紫外线空气消毒。入住后病室紫外线消毒每日2次，每次30 min。每次接触病人前后做好手卫生，严格执行无菌操作。在药物治疗方面给予病人输注人免疫球蛋白来增强自身免疫，防止因免疫力下降引起感染，同时给予输血及皮下注射人粒细胞刺激因子来治疗粒细胞减少症。病人入院第1天～第4天均有高热情况出现，体温在38.2～38.9 ℃，规定每4 h测量1次体温，观察病人有无畏寒、寒战等不适。每日抽取血液标本，观察白细胞、中性粒细胞、C-反应蛋白、降钙素原等的变化；针对病人发热情况，按时给予泰能药物每6 h 1次抗感染治疗；病人高热时遵医嘱给予退热药物降温处理，退热同时观察病人出汗情况，出汗较多时及时与医生沟通是否需要静脉补液。及时更换因出汗浸湿的衣物及床上用品，保持床单元干燥、整洁。

戈沙妥珠单抗药物中的SN-38部分属于伊立替康类似物，具有一定的毒副作用，会导致中性粒细胞减少，往往这种不良反应与UGT1A1有很大的相关性，SN-38通过UGT1A1与肝脏中的葡萄糖醛酸结合，形成无活性代谢产物，但在UGT1A1*28纯合子人群中这种SN-38代谢异常，最终导致不良反应[8]。中性粒细胞减少症的发生率随着UGT1A1*28拷贝数的增加而增加，但在腹泻等其他不良事件中未观察到这种趋势[15]。该病人用药前进行UGT1A1基因突变检测，结果提示UGT1A1*28分型为野生型。虽然该病人UGT1A1基因突变检测结果为野生型，但在用药后也出现了严重的中性粒细胞减少症，针对以上情况提示我们今后基于基因检测外还要结合病人临床症状进行护理，并且在后续给药过程中可以提前给予病人注射人粒细胞刺激因子来预防中性粒细胞减少症及发热的情况。该病人经药物治疗及护理干预后，在入院第6天查血结果示白细胞计数升至8.16×109/L，中性粒细胞绝对值升至4.24×109/L，C-反应蛋白降至192.7 mg/L，降钙素原降至1.12 ng/mL，高热情况已得到控制，体温已恢复正常水平，未再出现过高热。

表1 戈沙妥珠单抗治疗相关不良反应发生情况

2.3 腹泻护理 戈沙妥珠单抗药物治疗中出现腹泻的不良反应也较常见，但出现腹泻这种不良反应大部分为1级，发生率在56.2%～65.0%，也有部分病人存在3级和3级以上情况，发生率在7.9%～13.0%。已有研究显示，任何级别治疗相关腹泻的中位发病时间和中位持续时间分别为14.0 d和8.0 d[9]。该病人在用药后第12天出现腹泻，每日排稀水便10余次，根据常见不良反应事件评价标准(CTCAE)5.0，该病人腹泻为3级。针对以上情况我们给予家属纸笔准确记录病人每日排便情况，记录大便颜色、性质、量等。每次病人大便后用清水清洗肛周或用不含乙醇的湿纸巾擦拭肛周，保持肛周清洁、干燥。观察病人肛周皮肤情况，观察有无发红、破损等。在药物治疗方面，给予病人口服整肠生0.5 g每日3次和培菲康0.42 g每日3次用来调节肠道菌群，蒙脱石散3 g每日3次及洛哌丁胺2 mg每6 h 1次用于止泻治疗。同时每6 h给予1次善宁药物皮下注射来减少肠液分泌，在入院第1天、第2天给予甲强龙40 mg/d辅助减轻肠黏膜炎症。

在饮食方面，先嘱病人进流食，同时口服肠内营养粉剂(安素)辅助进行肠内营养，经静脉给予补充肠外营养制剂及电解质等。经过5 d的治疗及饮食控制病人排便情况得到改善，排便量和排便次数逐渐减少。第7天嘱病人进食少量低渣半流质食物，未出现任何不适症状，排便情况未加重。第8天将口服安素改为口服肠内营养混悬液，停止肠外营养制剂输注，使病人的饮食逐渐过渡到正常普食。至病人出院时已能恢复正常排便，可排成形软便。回家后嘱病人逐渐将饮食过渡到半流质饮食、普食，先以清淡饮食开始，避免进食油腻、辛辣等食物，做到少量多餐，每餐间可加服肠内营养混悬液，此外每日还要保证充足水分摄入。

基于上述病人经治疗出现的腹泻相关不良事件，我们可以在病人下次治疗中给予饮食方面的指导，并且在病人治疗结束后，可以给病人开具相关止泻药，用于出院后治疗和预防，告知病人关注大便情况，根据不同排便情况服用相应药物，如遇特殊情况需及时来院就诊。

2.4 心理护理 接待病人时主动介绍自己，消除病人与自己的陌生感，通过交流了解病人的现状，认真倾听病人的诉说。入科后病人仍有间断发热，每次病人出现体温高的情况时家属都表现出紧张的情绪。针对家属的这种紧张情绪，要主动关心病人，及时与病人及家属进行治疗相关的沟通，细心向病人及家属讲解出现高热的原因以及相应应对措施。评估病人当前的心理状态，并针对当前心理变化给予心理疏导。我们每日将查血结果及时告知病人和家属，告知通过治疗症状逐渐好转，不断增强病人和家属治疗的信心，从而积极配合治疗。因病人出现腹泻，扰乱了正常饮食，使病人的食欲减弱，同时家属在饮食方面也存在认知不足。应根据病人身体情况给予饮食方面的指导，使病人和家属消除每日饮食方面的疑虑，不再纠结什么能吃，什么不能吃。对于病人周围环境我们要做到定期开窗通风，保持病室的整洁无异味，及时给予更换衣物及床上用品，尽量满足病人生活需求，让病人感觉到温馨。鼓励家属与病人多交流，使病人感觉到家人的安慰与陪伴。可以给病人放些舒缓的音乐，当病人身体条件允许时家属可搀扶病人在床边活动来放松心情，缓解其焦虑心理。

3 小结

我国胃癌发病率和死亡率均位于恶性肿瘤前列，晚期胃癌病人治疗手段主要以化疗或靶向治疗为主。戈沙妥珠单抗已应用于晚期复发或难治性转移性上皮细胞癌的临床治疗[17]，且治疗效果也被证实，但戈沙妥珠单抗治疗相关不良事件也逐渐受到广泛关注。对于用药后出现中性粒细胞减少伴发热和严重腹泻情况，应给予正确的药物干预、严密监测病情、做好保护性隔离、对症护理。本文总结了戈沙妥珠单抗治疗相关不良反应护理，可为后续相关药物治疗可能出现的不良反应提供相应预防措施和护理指导，同时消除病人对药物安全性及用药后出现不良反应的恐惧心理，使其积极应对再次治疗。戈沙妥珠单抗药物应用于UGT1A1*28纯合子病人中会大概率导致中性粒细胞减少症发生，在2021年哈佛医学院马萨诸塞州总医院肿瘤中心的研究证实，在UGT1A1*28杂合子病人(38.3%)及UGT1A1*1野生型病人(33.3%)中也有一定概率出现戈沙妥珠单抗药物治疗相关中性粒细胞减少症等不良反应[9]。本案例病人为UGT1A1*28分型野生型，也出现了中性粒细胞减少症，与先前报道一致。本个案提示未来经戈沙妥珠单抗药物治疗消化道肿瘤病人有可能会出现如中性粒细胞减少症、腹泻等治疗相关不良反应，后续还需经多中心大型消化道肿瘤队列研究进行验证。针对戈沙妥珠单抗治疗相关不良反应，本案例总结了中性粒细胞减少伴发热护理对策、腹泻护理对策、心理护理对策，为降低治疗风险提供了新思路。