阿柏西普和雷珠单抗对视网膜静脉阻塞患者疗效的比较

刘文革 李萍萍 廖武

在视网膜血管疾病中，视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）的患病率仅次于糖尿病视网膜病变，是视力丧失的主要原因，全球约有1 600 万人受到影响[1]。众所周知，RVO 会导致视网膜少灌注、视网膜缺血和缺氧，导致血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的 释放[2]。VEGF 水平升高引起视网膜血管屏障破裂，引发血管通透性增加和黄斑水肿（macular edema，ME）的形成[3]。ME 是RVO 的一种视力限制性并发症，ME 的发展是所有形式RVO 中视力损害最主要的原因[1]。尽管部分RVO 诱导的ME 随着时间的推移会自发消退，即使在这种情况下，ME 引起的长时间缺氧也可能导致不可逆转的视力丧失。玻璃体腔内注射VEGF 抑制剂是医治RVO 和ME 并发症的标准手段[4]。研究指出，通过玻璃体腔内注射VEGF 抑制剂，中和VEGF 可有效治疗该并发症[5]，抗VEGF 药物减弱视网膜血管通透性，导致ME 的吸收。雷珠单抗与阿柏西普是其中最重要也是常用的抗VEGF 药物。目前临床对两者治疗RVO 患者效果的比较研究较少，因此本研究旨在比较使用雷珠单抗和阿柏西普治疗RVO 的效果，为临床用药给予参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2021 年1 月1 日-10 月31 日就诊于汕头大学医学院附属粤北人民医院的60 例RVO 继发ME 患者。纳入标准：（1）年龄大于18 岁，随访期超过6 个月；（2）光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）黄斑中心区厚度大于275 μm，ME 厚度大于300 μm，对照标准化早期治疗糖尿病视网膜病变研究图表（early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS），最 佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）评分大于24 分且小于79 分；（3）症状在3 个月内出现，无既往眼科手术史；（4）在随访期间有高质量图像（质量分数超过7 分）。排除标准：（1）血压控制不良（随机收缩压超过200 mmHg）、糖尿病（糖化血红蛋白超过10.0%）、中风、短暂性脑缺血发作、心脏骤停，处于妊娠期或哺乳期；（2）葡萄膜炎、未控制青光眼、玻璃体出血，玻璃体黄斑牵引、黄斑区纤维血管增生的任何证据；（3）有眼内感染或对本研究使用药物有过敏史。根据给药方法将患者分为雷珠单抗组和阿柏西普组，各30 例。本研究已通过医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 雷珠单抗组接受玻璃体腔内注射雷珠单抗注射液，阿柏西普组采用阿柏西普注射液。雷珠单抗[生产厂家：Novartis pharma Schweiz AG，注册证号：国药准字SJ20170003，规格：0.2 mL（10 mg/mL）]；阿柏西普[生产厂家：德国Vetter Pharma-Fertigung GmbH &CO.KG，批准文号：注册证号S20180010，规格：40 mg/mL，0.1 mL/瓶]。所有玻璃体腔内注射均在手术室无菌条件下进行，注射后局部滴注抗生素，并常规使用外用抗生素滴眼液5 d。玻璃体腔内注射每月给药一次，0.05 mL/次，治疗3 个月，两次注射间隔（30±7）d。3 个月给药结束后对使用药物的治疗效果进行随访，如果在后续光学相干断层扫描血管造影（optical coherence tomography angiography，OCTA）中黄斑中心凹视网膜厚度（central macular thickness，CMT）不变或恶化，则根据临床情况重复注射。

1.3 观察指标 分别在给药前、3 个月的给药结束后的第1、3、6 个月对患者进行全面眼科检查，包括LogMAR BCVA、CMT、浅层毛细血管丛（superficial capillary plexus，SCP）和深部毛细血管丛（deep capillary plexus，DCP）的黄斑毛细血管密度，由仪器自动生成。统计两组不良反应发生情况。比较两组额外注射情况。此外，每月测定血压、脉搏和体重。

1.4 统计学处理 使用SPSS 22.0 软件进行统计分析，计量资料用（）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验；计数资料以率（%）表示，比较采用X2检验；不良反应发生情况的比较采用Fisher 精确检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组LogMAR BCVA、CMT 比较 两组基线LogMAR BCVA、CMT 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；与基线值相比，两组治疗后1、3、6 个月的LogMAR BCVA、CMT 均下降，且阿柏西普组LogMAR BCVA 均较雷珠单抗组低（P＜0.05）。两组治疗后1 个月的CMT 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。但治疗后3、6 个月，阿柏西普组CMT均低于雷珠单抗组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组LogMAR BCVA、CMT比较（）

表2 两组LogMAR BCVA、CMT比较（）

表2（续）

2.3 两组视网膜灌注水平比较 两组基线SCP 和DCP 黄斑毛细血管密度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后1、3、6 个月，两组SCP 和DCP黄斑区毛细血管密度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组视网膜灌注水平比较[%，（）]

表3 两组视网膜灌注水平比较[%，（）]

表3（续）

2.4 两组不良反应发生情况比较 两组患者均未发生视网膜脱落，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P=0.706），见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较[例（%）]

2.5 两组药物注射次数比较 雷珠单抗组6 个月内有23 例进行了额外注射，其药物的额外平均注射次数为（2.83±1.01）次，阿柏西普组有18 例进行了额外注射，其额外平均注射次数为（2.07±0.79）次。阿柏西普组平均注射次数少于雷珠单抗组（t=2.706，P=0.010）。

3 讨论

近年来，随着ME 的发病机制变得越来越清楚，玻璃体腔内药物治疗方案变得越来越重要。抗血管内皮生长因子眼内注射已被证明是一种新的有前途的治疗方式，是目前治疗RVO 引起ME 的一线方案。阿柏西普和雷珠单抗是临床常见的VEGF 抑制剂，这两种药物均已被证实能明显改善患者视力并缓解CMT[6-8]。但针对两者治疗效果差异的研究较少。阿柏西普和雷珠单抗在分子结构和作用方式上存在显著差异，这可能导致阿柏西普治疗RVO 效果较雷珠单抗更好。雷珠单抗是一种不含Fc 部分的抗体片段，它只针对性地与血管内皮生长因子A（VEGF-A）的所有亚型结合调节其浓度[2]。阿柏西普是由VEGF 的两种受体上的两个结构域与人免疫球蛋白G1 的Fc 结构域融合后形成[9]。阿柏西普可以下调VEGF-A、血管内皮生长因子B（VEGF-B）及胎盘生长因子，对病理性血管生成具有协同作用。研究证实，给予ME 患者玻璃体腔注射阿柏西普可降低眼内VEGF 水平[1]。相较于雷珠单抗，阿柏西普作为VEGF 抑制剂具有更多的作用位点，针对VEGF 具有更高的亲和力，且在体内表现出更长的半衰期，能提供更好的抑制作用[10]，这对于RVO患者尤其重要，有更好水平的VEGF。更有研究提出，阿柏西普可以治疗一些对其他抗VEGF 药物效果不佳的RVO 患者，并取得更好的疗效[11-12]。但一项随机临床试验表明，雷珠单抗治疗RVO 并不劣于阿柏西普[13]。因此该结论尚存在一定的争议。

从本研究可以看到在治疗RVO 引起的ME 患者时，根据基线检查到随访6 个月时BCVA 的变化，证明两种药物均能有效改善视力。两组治疗后1、3、6 个月平均BCVA 及CMT 值均显著改善，这与其他研究中发现的视力结果一致[14]。本研究还发现，阿柏西普组在治疗后1、3、6 个月的BCVA 改善情况均优于雷珠单抗组，说明在常规临床实践中接受阿柏西普或雷珠单抗治疗RVO 在视力和黄斑厚度减少方面均有重大改进，但接受阿柏西普的患者在治疗后有更大的视觉增益。此外，在随访的6 个月期间，阿柏西普用药组的额外注射次数较雷珠单抗组更少，可以在一定程度上减轻治疗负担，这一结论与先前的研究类似[14]。本研究发现，雷珠单抗组发生5 例一般不良反应，阿柏西普组发生3 例，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

有研究已经证明DCP 是血管变化的关键区域，该区域的灌注减少及新生血管的生成显著影响视觉预后[15]。如之前的研究所示，在RVO 区，SCP 和DCP 的密度降低，反映了受影响区域视网膜低灌注的缺血过程[16]。本研究中，抗VEGF 治疗后，病眼RVO 区的SCP 和DCP 密度持续保持较低水平。这些发现与之前关于抗VEGF 治疗的研究一致[17-18]。导致这一结果的原因可能是，虽然黄斑水肿消退，BCVA 显著改善，但在随访期结束时，视网膜毛细血管缺血性损伤尚未恢复，因此不能恢复灌注[19]。

本研究仍有一些局限性，由于严格的纳入标准，导致样本量很小。还应该进行更多临床样本的进一步探索，研究改善这种血管状况的新策略也是必要的。

综上所述，阿柏西普较雷珠单抗能更有效改善RVO 继发黄斑水肿患者的BCAV 和CMT，可以减少治疗负担，安全有效。