基因编辑技术转化带来的专利运营策略启示

朱雅姝 安砾

CRISPR（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，间隔成簇短回文重复序列）技术获得了2020年的诺贝尔化学奖。这是一项来自院校原创的高新科技成果，在成果转化过程中具有此类科技成果的典型特征：其一，国际化科研竞争导致专利稳定性差；其二，科技认知壁垒导致交易双方信息不对等性强；其三，开创新商业赛道的突破性前景将带来较为激烈的市场竞争。通过剖析该技术的商业化转化路径和模式，为我们打开了一个在科技爆发、科研竞速的全球市场中，院校成果转化采取专利许可模式运营时的全局思路。在此，本文对CRISPR技术成果转化的全球商业化现状进行整体概述，重点对源自两大发明团队的专利许可运营模式进行分析汇总。通过考量专利争夺战而导致的法律风险伴随状态带来的挑战，提炼针对院校高科技成果类型的专利许可运营的全局思路及风险规避策略，以期为我国相关专利运营大环境的健康发展带来启发。

CRISPR技术成果转化全球概况

CRISPR技术成果转化全球热度高，商业化应用不断加强

从全球CRISPR/Cas（Cas：CRISPR相关蛋白）相关专利申请数量前20名的机构数据中，可以看到CRISPR基因编辑领域各机构的活跃程度，并揭示该技术的集中与垄断程度。专利的申请机构以该技术主要开创发明者（诺奖CVC团队和张锋团队）所在院校及其创立的公司为主，申请数量占比达48%，这说明两大发明团队不仅是技术研发的主要推动力量，而且科学家在新兴技术领域的创业促进了基础研究成果向产业化的转化。对专利技术点的分析可见，企业所申请的专利主要是该技术的商业化应用，前20名中院校与企业申请数量比为1：1，说明CRISPR技术在企业中的应用研发已经进入高速期，未来商业化应用程度必将进一步加强。

全球企业应用类型主要为医药和育种。在专利申请数量前20名机构中这两类企业申请数量比例为3：1，说明国际市场更偏重于医药领域的发展。

CRISPR技术重点企业全球概况

基于文献数据显示，截至2018年7月，全球商业化的企业主要包括研发者创立的衍生企业和获得专利许可授权的第三方企业，并且全部位于欧美区域。衍生企业如CRISPR、Editas、Intellia等；第三方企业中不乏所在领域的头部大型公司，如医药领域的德国拜耳、农业领域的美国杜邦、生物技术平台领域的英国Horizon等。

在医学应用中已取得突破性进展

截至2023年3月，全球在clinicaltrials.gov中注册，应用CRISPR技术开展的临床试验研究共计49项。其中美国23项、中国16项、加拿大8项位居前三位。治疗疾病类型主要是血液系统疾病和恶性肿瘤，以单基因遗传性疾病为突破点的居多。

CRISPR技术商业转化的主要运营模式

以两大发明团队为主的商业化参与者主导着国际产业格局

CRISPR技术的商业转化主要通过专利权对外许可的方式进行，包括独家许可或非排他性许可。专利权的许可通常会对购买许可权的企业所在行业领域进行限制。目前三个主要的CRISPR/Cas9应用领域：（1）医学，专注于人类治疗和药物发现；（2）研究工具，进行细胞系和动物模型的开发；（3）工业生物学和农业、食品，进行合成生物学工业化和生物育种改良等。图1对2018年之前来自公开资料的CRISPR专利商业许可的协议进行了汇总。中间是CRISPR专利最重要的四个所有者（两大团队所属院校发明人）。实线表示非排他性许可。虚线表示独家许可。深蓝色是医疗应用公司。黑色是开发科研工具的公司。绿色是农业应用公司。

专利实施许可是主要的CRISPR技术成果转化模式

根据公开资料的调研，CRISPR专利发明者（两大团队）均采取了专利实施许可的模式开展专利技术的商业转化运营。所使用的许可类型包括：排他许可（也称作独家许可，Exclusive License）、非排他性许可（Non-Exclusive License）、再许可（Sub-License）和交叉许可（Cross License）。

第一，院校发明人直接授权许可商业公司。图1中许多商业公司的许可权是直接从博德研究所获得。如：人类药物开发领域的大型药企AstraZenenca、Amri、Evotec等。这些许可权大多是非排他性的，并且规定商业公司不能进行再许可，发明人依然拥有继续许可其他公司的权利。

第二，院校发明人创立衍生公司，并拥有排他许可。两大团队发明人及其所在院校共同创立了多家衍生公司（spin-out），分別授予了较广泛领域的排他许可，并拥有对第三方公司的再许可权。

如图1中心的CRISPR Therapeutics公司（由Emmanuelle Charpentier创立；被许可范围为人类医疗领域）源自诺奖CVC团队。Editas Medicine公司（博德研究所，杜克大学，马萨诸塞总医院和张锋创立；被许可范围为所有领域）源自张锋团队。

第三，衍生公司与第三方公司的再许可及商业合作。此类再许可对商业领域进行了更为精细的划分和限制，甚至指定了某一特殊应用类型。

在人类治疗领域，来自院校发明者的衍生公司主导着该领域，专注于研发、授权和商业合作。如授权许可给限制性领域应用的第三方公司中，Juno、Novartis和Cellectis专注于嵌合抗原受体T细胞治疗这一细分领域；Casebia专注于治疗血液、眼睛和心脏病领域。

在科研工具领域，主要来自Caribou Biosciences和ERS genomics的非独家许可，最为突出。应用范围有药物发现领域的专门许可，如Novartis、Regeron；以及在动物模型领域的应用，如Sage Labs。

在工业生物技术领域，CRISPR的许可应用还较少。例如Evolva从ERS Genomics获得了酵母和真菌工程用于化学品生物技术生产的许可证。

第四，专利池的一站式许可模式。2017年博德研究所、哈佛大学、剑桥麻省理工学院、纽约洛克菲勒大学共同向专利打包商MPEG LA组织提交了10个专利家族，创建了CRISPR/Cas9的专利池。MPEG LA为寻求CRISPR专利技术的商业客户提供一站式专利授权服务，为全球科学家和企业提供高效、透明和可预测性的专利打包服务。但是至今该组织尚未正式启动此项服务。

大型公司为控制专利许可领域采取的策略

从不同的主要专利所有者那里同时获得许可证。由于这场专利争夺战的不确定性，导致公司为确保在某一领域获得该技术的长期稳定的独家使用权，会同时向两大团队都购买许可权，以避免因某一方专利诉讼失败而导致的许可权失效。如杜邦先锋、孟山都、巴斯夫和先正达等大型农业公司。

采取混合策略以控制有关专利持有和许可的产业领域，包括收/并购、购买许可权、自主研发等。这种情况通常会被具有全球行业领导地位的大型企业采用。在农业和食品应用领域尤为典型。例如Dow Dupont的策略包括：（1）在2011年收购Danisco（农业/食品原料公司，自主研发），对于充分理解CRISPR机制和Cas9的作用、建立自主研发平台起到了关键作用；（2）与维尔纽斯大学的Virginijus Siksnys（CRISPR技术的早期研究者之一）签订许可协议；（3）从Caribou Bioscience 和ERS Genomics获得在农业领域中的独家交叉许可。

可见，在现实的商业运作中需要时刻关注全球专利市场的变化。规范企业自身的知识产权部门运营，既要有专利竞争策略，监控竞争对手，知彼知己；也要建立专利保护策略以保护自己的成果，避免侵犯别人的权利，防范风险。

专利许可运营的全局思路及风险规避

专利实施许可的整体思路

专利实施许可只发生使用权的转移，不发生所有权的转移。专利权人将专利使用权有条件限制地交与他人使用，并按约定的方式收取一定额度的专利许可费用。专利权人对许可实施的限制条件需要在许可合同中详尽体现，如：限定实施行为的类型、限定实施行为的地域范围、限定实施行为的时间长度。

实施许可的整体思路在于首先确定专利适合许可的模式，其次确定实施许可的具体方式。下文从许可交易双方，即专利权人和被许可人的角度分别探讨。

第一，通常采取专利许可的情况。专利权人实行许可更多的考量是尽最大可能获得专利潜在的经济价值。一般而言，以下几种情况会考虑采取专利许可：专利权人没有实施专利的能力时，例如科研院校不具备进行专利商品化或产业化的精力和能力；专利权人的现阶段商业战略上没有开发该项业务的规划，也可能并非企业的主营业务，没有足够的精力去执行；或者专利权人进行新领域行业的拓展，可通过交叉许可换来自己可使用的新领域的技术敲门砖。

被许可人购买许可则是因为商业战略上必须使用某专利。由于获得专利许可几乎都是需要付出一定许可费用成本，所以，被许可人更多的是因为开发产品无法避免地要使用到他人专利技术，通过许可以预防以后可能被控侵权；或者需要尽快进入新技术领域，节约研发投入成本等情况下会考虑购买许可权。

第二，专利实施许可的类型。常见的专利实施许可的方式，按照被许可人的数量和许可效力可分为五种（表1），须依据具体情况而选择：

针对专利稳定性的法律风险及防控策略

从专利权人的角度，需要在安全保有技术优势与获取更多许可收益之间做平衡策略。从被许可人的角度，需要清晰自身的商业战略，明确获取许可技术的需要程度。

总体而言，针对专利实施许可中存在的法律风险及其应对策略可汇总为一句——“凡事预则立”，即预先统筹整体专利战略是中心思想。其中较为关键的一些原则和措施，简要探讨如下：

第一，选择与整体商业战略匹配的许可实施方式是风险防控首要思路。不同的许可方式直接影响后续的商业行为，包括经济利益的范围和侵权纠纷的应对。在五种许可方式中，普通实施许可相对面临较多的司法困境。分许可权具有一定的不可控性，需要专利权人有统一的战略部署。

第二，建立专利池是兼顾技术推广和规避法律纷争的常见企业专利策略。交叉许可是避免专利诉讼的有效方法，常发生在专利池内部成员之间。这种双向实施许可的方式在专利运营上有诸多优势，如清除专利壁垒；化解专利侵权纠纷；抑制交叉许可方之外的其他竞争对手发展；快速获得行业内先进技术。同时对于专利权人也能够尽快将其专利应用于市场，合产业集群之力推动技术的商业化和迭代。

第三，專利的稳定性是诉讼纠纷的焦点，提前做好尽职调查是应对关键。权利稳定是高质量专利的基础，尤其是在涉及专利诉讼时，对手通常首选从专利稳定性方面发起攻击。如果专利面临无效诉讼，就会直接性地影响专利许可的实施情况。

被许可人挑选高质量的专利须提前做充足的尽职调查，在合同中明确对不稳定专利的处理方式。专利尽职调查是一项对专业度要求极高的工作。只有通过专业审慎的尽职调查，才能制定有效的风险防控策略。

第四，订立清晰明确的书面合同是规避法律风险的保证。书面合同的内容条款是未来权责追溯的首要依据。合同条款的订立基于风险分担、利益分配的原则，依据尽职调查提前设置法律救济策略，最终通过严谨、周全的关键性条款进行约束，以实现在专利许可运营中的风险防控。

对我国的专利运营启发及政策建议

高科技成果转化面临的专利许可困境

基于上述案例梳理和策略分析可见，类似CRISPR这样源自科研院校的高新科技，在成果转化过程中面临两个特殊的情况：

第一，不确定性。专利稳定性不明确，与学术研究的特殊性有关。科学研究在全球范围内都是公开、公平的竞争模式，研究成果日新月异，各国科学家共享学术成果有利于推动全人类的科技进步。

降低不确定性可考虑从以下三点出发：一是增强自身研发实力，不断保持国际科研领先地位是维持技术专利稳定性的根基。二是加强专利运营的全局意识和整体策略思维培养。三是增强对科技发展的准确研判，加强市场引导，有助于降低未来应用价值的不确定性。尽管此举难度极大，并需要深厚的科研实力，但具有战略高地的意义。

第二，信息不对称性。技术多为全球科研领域的首次创新，由于科技认知壁垒的天然存在，导致许可交易双方所掌握的信息不对等。专利尽职调查的目的正是为了降低专利稳定的不确定性，并减少信息不对等造成的风险。

对我国专利运营的启发及政策建议

基于上述专利许可领域的案例研究及分析，结合我国政策环境的现状，考虑到有效公共政策能够带来的长久激烈效应，本节启示希望能够对提升我国专利运营能力提供建设性的意见。

第一，加強宣传和教育，提高发明人专利保护和布局意识。须从社会面大力加强有关知识体系的教育和典范宣传，通过政策引导，加强全球知识产权领域的运营交流，鼓励发明者主动学习专利运营知识，逐步建立专利布局的策略思维，才能从源头上提升我国专利的价值度及稳定性。

第二，完善专利信息披露机制，增强为企业运营服务的专利导航建设。专利信息是一种重要的企业竞争情报资源。若能健全专利信息的披露机制，建设专利信息化平台及情报资源检索机制，健全专利导航建设，可增强对科技发展趋势的准确研判，实现对产业及企业高层次、系统化的引领和专利布局。

第三，加强国际化专利人才的培养，引导专利代理机构合理化运营。专利运营所须的专业人才需要具备国际化运营能力，以应对来自全球市场的竞争和风险。专利代理机构的运营需要政策加强引导，实现以质量为评价标准的市场规则，从而营造尊重专业、推动科技成果创新发展的健康产业大环境。

（朱雅姝为清华大学五道口金融学院资本市场与公司金融研究中心高级研究专员，安砾为清华大学五道口金融学院副教授、博士生导师，清华大学五道口金融学院资本市场与公司金融研究中心副主任。本文编辑/秦婷）

【CRISPR案例解析】

本案例中，技术发明人几乎都采取了专利许可的模式进行专利运营。

一方面，CRISPR技术专利的申请人主要是张峰团队和CVC团队，两个团队均是来自科研院校，团队本身不具备实施专利的能力。

另一方面，CRISPR技术正处于刚发明不久、尚未完善商业场景应用的阶段。随着全球研发热潮的高涨，使得该技术未来的迭代会逐渐加快，场景应用也将不断更新，未来商业价值也会发生较大变化。

因而，通过许可给院校自己创立的衍生企业或其他第三方企业进行专利运营，不仅可以获得高额的经济收入，而且保留了技术所有权，对后续的技术研发迭代、应用场景开发扩展等能够具有持续的决定权和更强的掌控力，进而掌握的是未来市场商业价值。

【CRISPR案例解析】

本案例中，CRISPR的发明人团队对第三方企业采取的许可交易涵盖了除独占许可之外的所有方式。可见独占许可对专利权人的限制性最大，专利权人不再具有实施许可的权利。对于一项未来前景远大的专利技术，发明人需要对专利具有较强的掌控性，以获得未来发展带来的更多经济利益。此时独占许可不是合适的选择。同时，对于分许可权，发明人也对排他许可的被许可人进行了明确的规定，可以看出这也是为了保留发明人对技术市场的控制力做的战略部署。

分析应用领域也可见许可方式选择的差异性。对于发明人团队或其创立的衍生公司而言是已经具有相对运营实力的领域，那么，对第三方企业较多实施普通许可，以保留实施权和再许可权。相对而言，对于发明人团队或其衍生公司并不熟悉甚至没有未来开发规划的领域，第三方企业有可能获得排他性许可。举例一：典型的医学领域——具备相对运营实力。例如博德研究所对第三方大型药企AstraZenenca、Amri、Evotec等授予的是普通实施许可。博德研究所作为发明人团队所在科研机构，深耕于人类疾病机制研究多年，其创立的衍生公司也多具备较强的人类医疗应用方面的运营实力。通过普通实施许可，将实施权和再许可权均保留在自己手中。举例二：农业领域——不熟悉或没有未来开发规划。如杜邦集团从Caribou Biosciences获得了在田间作物中应用的排他性许可。杜邦集团是全球顶级规模的农业企业，为获得农业领域的独占科技优势，采取了混合策略，也倾向于获得独占或排他性许可，以规避未来法律风险。Caribou Biosciences的业务发展重心在人类疾病治疗上（参考公司官网介绍），对于农业领域未见其发展规划，而更倾向于利用许可获得收益最大化，故考虑排他性许可授权是可行的。

【CRISPR案例解析】

本案例中，典型的法律风险来自持续不断的CRISPR专利战，导致专利面临侵权或被无效。在专利许可合同履行过程中，如果专利权被宣告无效，专利许可合同应终止或解除，已交付的专利许可费不做退还。不仅带来许可费用的损失，也导致被许可人的商业计划无法推进。尽管没有获得相关合同的公开资料，但基于市场现状，可得知双方须在签署许可合同时列出处理条款，以明确该风险出现时是否会有损失赔偿等措施。

【CRISPR案例解析】

2017年博德研究所提出一项创建全球CRISPR/Cas9专利许可池的倡议。基于美国专利池的法规要求，成员之间可以规避相互的专利无效或诉讼风险。尽管不清楚该专利池至今未运行的原因，但是专利池似乎是较为可行的一种规避法律风险的执行手段。

【CRISPR案例解析】

本案例中，CRISPR专利纠纷一直未终结，专利许可并未因存在被无效风险而停止。选择哪一方发明团队申请许可，这就取决于被许可人进行的尽职调查结论。如前面章节所述，有些大型企业会同时从两边团队均申请许可授权，这种情况也表明大型企业对许可前的尽职调查非常重视。