真武汤加减联合西药治疗水肿的系统评价

贾 琼,王春莉,赵汉青

河北大学中医学院(河北 保定 071000)

水肿是内科常见病,由于多种原因导致体内水液潴留,泛溢肌肤,主要以眼睑、头面、四肢、腹背甚至全身浮肿为临床特征的一类病证[1]。它既是一个独立的疾病,又是很多疾病过程中的常见症状。现代医学认为水肿是指过量的体液积聚在组织间隙或腔隙内而引起全身或身体各个部位局部发生肿胀[2],包括心源性水肿、肾源性水肿、肝源性水肿等[3],本文主要以肾源性水肿为主开展研究。

目前西医对水肿的治疗,一般为呋塞米、甘露醇、双氢克尿噻片、安体舒通片以及糖皮质激素类、细胞毒类的药物,虽可延缓本病的发展速度,减轻水肿程度,但长期服用难以避免激素依赖性、毒副作用以及病情反复等诸多不良反应,单纯使用西药在治疗本病存在一定的局限性[4]。中医在治疗水肿方面有独特优势,东汉张仲景所撰的《伤寒论》中记载真武汤具有温阳利水之功,治疗脾肾阳虚、水湿泛滥之证,基本病机为少阴肾阳亏虚,气不化水,水气内停。本方主要由“茯苓、芍药、白术、生姜、炮附子”组成。现有大量关于真武汤加减联合西药治疗水肿的研究,并取得了确切的临床疗效,能明显减轻水肿程度,对于改善西药的毒副作用,降低24h尿蛋白定量、降低血肌酐等方面有显著意义,但其质量与疗效并没有系统的评价。为进一步明确真武汤加减联合西药治疗水肿的临床疗效,故本研究采用系统评价方法整合相关研究结果,提取数据进行Meta分析,评价其临床的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1纳入标准

1.1.1 研究类型 国内公开发表有关真武汤加减联合西药治疗水肿的随机对照试验,无论是否实施盲法、分配隐藏方法及报道脱落退出情况均纳入,语种限定为中英文。

1.1.2 研究对象 符合水肿的中医诊断标准,经确诊为水肿病的患者或参与人群明确诊断为肾病性水肿、肾炎性水肿、糖尿病肾病水肿等有明确的诊断标准和疗效评定标准,并均有水肿症状,属于水肿病范畴,诊断级别不限。观察组和对照组的年龄、性别、病程等不限,基线资料具有良好一致性。

1.1.3 干预措施 对照组予以西医常规治疗或西医常规治疗加安慰剂。西医常规治疗包括:呋塞米(速尿片)、地塞米松、泼尼松等。试验组在对照组的基础上予以真武汤加减或真武汤合方,本方主要由“茯苓、芍药、白术、生姜、炮附子”组成。为避免混杂因素过多,不纳入联合其他治疗手段(针灸、外敷、其他中药注射液)的研究。

1.1.4 结局指标 至少包含总有效率一项主要结局指标或者包含两项次要结局指标:24h尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮、血清白蛋白、中医症候积分、水肿积分、不良反应发生率。

1.2排除标准①纳入病例为非随机对照试验(如经验总结、病例报道、文献综述、动物试验、细胞试验、药理分析等类型)。②重复发表的文献。③研究目的或研究对象不符,非主要体现真武汤治疗水肿疗效的文献。④未提供干预措施相关信息或干预措施不符的文献(对照组的干预措施包含了中药或干预措施联合针灸、外敷、中药注射液等其他治疗手段)。⑤未包含结局指标或结局指标描述不清或结局指标不符合要求的文献。⑥全文的原始研究数据不完整的文献(关键数据缺失或存在明显错误,无法获取有效资料,而无法纳入利用的文献)。

1.3检索策略文献检索时限均从各数据库建库至2022年11月11日,检索语种限定为中英文。中文检索以“水肿”和“真武汤加减或真武汤”和“随机对照试验或随机对照或随机或RCT”为检索词,运用计算机检索中国知网数据库(CNKI)、万方数据库(Wan Fang)、维普数据库(VIP)及中国生物医学文献数据库(CBM),检索策略以万方数据库为例,具体检索式如下:[主题:(水肿) and 主题:(真武汤加减 or 真武汤) and 摘要:(随机对照试验or随机对照 or 随机 or RCT)] and Date:*-2022。

英文检索词以 “edema、dropsy、hydrops、anasarca、oedema”和“Zhenwu Decoction、Zhen-Wu-Tang、Zhenwutang、Zhenwu Tang、ZWD”和“randomized controlled trial、randomized、controlled study、placebo ”为检索词,检索外文数据库PubMed、Embase、Cochrane library。检索策略以PubMed为例,具体的检索式如下:Search:edema[Title/Abstract])OR(dropsy[Title/Abstract]))OR(hydrops[Title/Abstract]))OR(anasarca[Title/Abstract]))OR(oedema[Title/Abstract]))AND(((((Zhenwu Decoction[Title/Abstract])OR(Zhen-Wu-Tang[Title/Abstract]))OR (Zhenwutang[Title/Abstract]))OR(ZhenwuTang[Title/Abstract]))OR(ZWD[Title/Abstract])))AND(((((randomized controlled trial[Title/Abstract])OR(randomized[Title/Abstract]))OR(controlled study[Title/Abstract]))OR(placebo[Title/Abstract]))OR(RCT[Title/Abstract]))Filters:from 1000/1/1 - 2022/11。

1.4文献筛选文献检索完成后,由两位研究者分别独立将检索到的文献导入Endnote软件,首先,采用软件自带的剔重功能删除重复的文献。其次,阅读文献标题及摘要进行初筛,排除非随机对照试验此类不符合研究类型要求的文献。再次,阅读文献全文进行复筛,排除剩余文献中研究目的、干预措施、结局指标等不符合纳入和排除标准的以及数据缺失的文献。最后,纳入文献进行交叉核对,如文献筛查过程中产生分歧,则邀请经验丰富的第三方老师协助决定文献是否应该被纳入,最终达成一致,确定纳入文献。

1.5数据提取提取的主要数据包括:文献的作者名字和发表年份、患者的基线情况和疾病状况、试验的干预措施和结局指标等。对提取资料进行交叉核对,如核对资料时出现不同数据,则重新阅读文献检查数据准确性,必要时联系作者获取文献原始数据,最终达成一致,确定统一文献数据。

1.6质量评价数据提取完成后,由两位研究者分别独立运用Cochrane偏倚风险评估工具,评价标准包括以下6个方面:①选择偏倚(随机方法的生成);②分配偏倚(随机分配隐藏);③实施偏倚(盲法的实施情况);④测量偏倚(结局数据的完整);⑤报告偏倚(是否选择性报告);⑥其他偏倚(基线是否平衡、研究设计是否有潜在偏倚、是否提前终止试验、是否声明造假等)。判断级别分为“高偏倚风险”“低偏倚风险”和“不确定”3个方面。

1.7统计学处理采用系统评价软件RevMan 5.3对提取的资料进行统计分析。二分类变量采用比值比(odds ratio,OR)为效应指标,连续性变量采用均数差(mean deviation,MD)为效应指标。各结局指标效应值按95%置信区间(confidence interval,CI)表示。对某项指标纳入的所有研究进行异质性检验,探讨是否存在异质性,当P≥0.05,I2≤50%,同质性较好,采用固定效应模型;反之,当P<0.05,I2>50%,研究间统计学异质性较高,采用随机效应模型,纳入研究结果若存在明显临床和统计学异质性时,采用描述性分析,并慎重解释研究结果。若研究篇数>10,则进一步分析异质性来源,对明显的临床异质性进行亚组分析或敏感性分析,找出异质性的原因。对结局指标纳入的文献≥10篇时,绘制倒漏斗图分析所纳入研究资料的分布状态,判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1纳入文献的流程结果计算机检索出169篇相关文献,其中,CNKI 56篇、万方数据库68篇、VIP 28篇及CBM 17篇,3个英文数据库PubMed、Embase、Cochrane library 均未检索到相关文献。使用Endnote软件查重剔除79篇,剩余90篇。通过阅读题目及摘要进行初筛,排除Meta分析、动物实验、病例体会、非水肿类文献45篇。通过阅读全文进行复筛,排除研究目的不符、干预措施不符、结局指标不正确、数据缺失类文献31篇。经过逐层筛选后,最终纳入符合标准的文献14篇,文献筛选流程及最终纳入结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入文献的基本特征共纳入14篇[5-18]文献,其发表时间范围为2016年4月至2022年10月。共1043例患者,其中试验组521例,给予真武汤加减联合西药常规治疗,对照组522例,给予西药常规治疗。样本量30～152例;服药疗程14～60d,仅有1篇未给出具体疗程。观察指标主要包括总有效率、24h尿蛋白定量、血肌酐、血清白蛋白、血尿素氮、中医证候积分、水肿积分。14项研究中,只有2篇[10,16]未报告总有效率,5项[7,9,10,14,18]研究报告了24h尿蛋白定量,6项[7,9,10,13,16,17]研究报告了血肌酐,纳入文献基本特征表见表1。

表1 纳入文献基本特征表

2.3纳入文献的质量评价共纳入14篇文献,其中有8篇文献对随机化序列产生的方法进行详细描述,评价为低风险,其余仅报告采用随机分组,具体方法未描述,评价为不确定;2篇文献提及盲法,均为实施者和参与者双盲,评价为低风险,其余均为非盲研究,评价为高风险;所有文献均未说明结局评估中是否使用盲法、是否采用分配隐藏,评价为不清楚;所有文献无选择性结果报告、数据完整且文献基线资料具有可比性,评价为低风险;其他偏倚尚不清楚。由此分析可知,纳入文献的质量均偏低,结论有一定的风险,详细的质量评价偏倚风险见图2、图3。

图2 纳入研究质量评价的偏倚风险比例图

图3 纳入研究质量评价的偏倚风险汇总图

2.4Meta分析结果

2.4.1 总有效率 有12篇[5-9,11-15,17-18]报道了总有效率,纳入研究共包括916例患者,其中试验组458例,对照组458例。按照疗效评价标准对每项研究中的有效率进行二分类指标转化,将疗效对比中的“痊愈”“显效”“有效”“好转”“缓解”“稳定”归为有效,“无效”归为“无效”。经异质性检验,提示各研究间同质性较好(P=0.99,I2=0%),故采用固定效应模型。结果显示,组间差异具有统计学意义[OR=4.70,95%CI(3.06,7.22),Z=7.06,P<0.00001],表明真武汤加减联合西药治疗水肿在总有效率方面较单纯西药常规治疗显著,见图4。

图4 总有效率的Meta分析

2.4.2 24h尿蛋白定量 所纳入的5篇[7,9-10,14,18]文献比较了24h尿蛋白定量的改善情况,纳入研究共包括294例患者,其中试验组147例,对照组147例。经异质性检验,提示各研究间具有较大异质性(P<0.00001,I2=96%)。分析发现郭荣爱[18]的研究与其他研究存在显著临床异质性,剔除郭荣爱[18]的研究后P=0.43,I2=0%,同质性较好,故采用固定效应模型。分析结果显示,组间差异具有统计学意义[MD=-0.31,95%CI(-0.41,-0.20),Z=5.83,P<0.00001],表明真武汤加减联合西药治疗水肿在降低24h尿蛋白定量方面较单纯西药常规治疗显著,见图5。

图5 24h尿蛋白定量的Meta分析

2.4.3 血肌酐 所纳入的6篇[7,9-10,13,16-17]文献比较了血肌酐的改善情况,纳入研究共包括429例患者,其中试验组214例,对照组215例。经异质性检验,提示各研究间具有较大异质性(P<0.00001,I2=91%),故采用随机效应模型。分析结果显示,组间差异具有统计学意义[MD=-9.26,95%CI(-17.92,-0.60),Z=2.10,P=0.04],表明真武汤加减联合西药治疗水肿在降低血肌酐方面较单纯西药常规治疗显著,见图6。

图6 血肌酐的Meta分析

2.4.4 血清白蛋白 所纳入的3篇[9,16,18]文献比较了血清白蛋白的改善情况,纳入研究共包括299例患者,其中试验组149例,对照组150例。经异质性检验,提示各研究间具有较大异质性(P=0.03,I2=73%),故采用随机效应模型。分析结果显示,组间差异具有统计学意义[MD=4.76,95%CI(2.76,6.76),Z=4.67,P<0.00001],表明真武汤加减联合西药治疗水肿在升高血清白蛋白方面较单纯西药常规治疗显著,见图7。

图7 血清白蛋白的Meta分析

2.4.5 血尿素氮 所纳入的3篇[6-7,13]文献比较了血尿素氮的改善情况,纳入研究共包括172例患者,其中试验组86例,对照组86例。经异质性检验,提示各研究间具有较大异质性(P<0.00001,I2=96%),故采用随机效应模型。分析结果显示,组间差异无统计学意义[MD=-0.87,95%CI(-2.50,0.75),Z=1.05,P=0.29],表明真武汤加减联合西药治疗水肿在降低血尿素氮方面较单纯西药常规治疗无明显差异,见图8。

图8 血尿素氮的Meta分析

2.4.6 中医证候积分 所纳入的3篇[5,7,18]文献比较了中医证候积分的改善情况,纳入研究共包括292例患者,其中试验组146例,对照组146例。经异质性检验,提示各研究间具有较大异质性(P<0.00001);I2=99%),故采用随机效应模型。分析结果显示,组间差异具有统计学意义[MD=-1.62,95%CI(-3.06,-0.17),Z=2.20,P=0.03],表明真武汤加减联合西药治疗水肿在降低中医证候积分方面较单纯西药常规治疗显著,见图9。

图9 中医证候积分的Meta分析

2.4.7 水肿积分 所纳入的2篇[9-10]文献比较了水肿积分的改善情况,共包括140例患者,其中试验组70例,对照组70例。经异质性检验,提示各研究间同质性较好(P=0.88,I2=0%),故采用固定效应模型。分析结果显示,组间差异具有统计学意义[MD=-0.72,95%CI(-0.99,-0.45),Z=5.25,P<0.00001],表明真武汤加减联合西药治疗水肿在降低水肿积分方面较单纯西药常规治疗显著,见图10。

图10 水肿积分的Meta分析

2.4.8 不良反应发生率 所纳入的2篇[5,7]文献报道了不良反应发生率,共包括140例患者,其中试验组70例,对照组70例。经异质性检验,提示各研究间同质性较好(P=0.88,I2=0%),故采用固定效应模型。分析结果显示,组间差异无统计学意义[OR=0.73,95%CI(0.24,2.22),Z=0.56,P=0.57],表明真武汤加减联合西药治疗水肿在不良反应发生率方面较单纯西药常规治疗无明显差异,见图11。

图11 不良反应发生率的Meta分析

2.4.9 发表偏倚 所纳入的文献中有12篇[5-9,11-15,17-18]报道了总有效率,对其总有效率进行发表偏倚评估。以12项研究的OR值作为横坐标,以SE(log[OR])值为纵坐标绘制漏斗图。结果显示漏斗图中的研究散点较为集中的分布在直线两侧,无明显缺角,但对称性一般,说明总有效率存在一定的发表偏倚,其原因可能为阴性结果的试验未发表、研究文献质量低、样本量小、具体干预措施等因素有关,见图12。

图12 总有效率的漏斗图分析

3 讨论

《伤寒论》记载:“少阴病……此为有水气,其人或咳,或小便利,或下利,或呕者,真武汤主之。”明确指出真武汤具有温阳利水的功效,可治疗阳虚水泛之水肿,方中的附子大辛大热为其君,用其温暖脾肾助阳之力来发挥其化气行水、温运水湿之功;茯苓、白术为臣药,白术甘苦而温,茯苓甘淡而平,发挥其健脾利水渗湿与健脾燥湿行水的作用;配伍辛温之生姜为佐药,一可温阳散寒以助附子,二可加强苓、术宣散水气之功,三兼能和胃降逆止呕。配伍酸收之白芍亦为佐药,敛阴柔肝、止痛、利小便,制约炮附子燥热伤阴,以利于长期服用缓慢治疗[19]。诸药配伍,治疗阳虚水泛之水肿,已达标本同治。真武汤出自《伤寒论》,其相关治疗水肿的文献较为丰富,无论古今,均较常见,属于文献资源较多,且疗效相对较好的方剂。现代医学研究发现[20]真武汤通过恢复肾小管和集合小管等器官的渗透及吸收能力,来调节机体水液代谢平衡,发挥其强心利尿、保护并改善肾脏功能等方面的药理学作用。也有文献研究[21]将真武汤作用于注射大量生理盐水的小鼠,发现其利尿作用较常规西药呋塞米疗效显著且药效持久缓和。药理实验研究表明[22]方中的附子、白术、茯苓等药物均有利尿的功效,附子的利尿作用与抑制炎症反应、抑制氧化应激反应有关;茯苓是茯苓皮乙醇提取物及其乙酸乙酯提取部位来发挥利尿与保护肾功能的作用;白术则是其中的挥发油、白术内酯及内酯类化合物发挥功效,协同发挥利尿、抑制氧化应激、保护肾脏作用。

近年来,应用此方治疗水肿的临床文献数量不断增加,因此,本文纳入14篇真武汤加减联合西药治疗水肿的诸多随机对照试验结果做以评价研究,对其治疗水肿病的情况做以系统评述。基于纳入的研究,Meta分析结果显示,真武汤加减联合西药对于水肿患者临床症状的改善具有显著疗效,在提高总有效率、降低24h尿蛋白定量、降低血肌酐、升高血清白蛋白、降低中医证候积分、降低水肿积分等方面优于对照组(P<0.05)。在降低血尿素氮方面两组无明显差别。初步证实真武汤加减联合西药治疗水肿疗效显著。在安全性方面,两组不良反应发生率均无明显差异。

但本研究仍存在一定的局限性,首先,本次Meta分析纳入的研究质量偏低,14篇文献均未描述分配隐藏情况,不实施分配隐藏容易导致选择偏倚;12篇文献受试者和实施者未使用盲法,可能导致实施偏倚;14项研究的结局评价均未使用盲法,可能导致测量偏倚;有6篇文献仅提及随机分组,未详细描述随机序列产生方法;其次,部分研究病例的基本特征和具体干预措施存在一定的差异,如受试者的病程、疗程、年龄不同及纳入标准未给出明确统一的水肿中西医诊断标准,西医的干预措施限定仅要求常规治疗,较为宽泛,未限定具体的药物种类,中药的加减、用量存在一定的差异,这些都可能存在统计学异质性,影响了结果的可靠性;最后,纳入文献均为中文,无多中心临床试验,研究数量有限、样本量较小,且未给出样本量估算的依据,降低了系统评价的证据强度,需要慎重看待评价结果。

综上所述,真武汤加减联合西药常规治疗水肿较单纯西药治疗有一定优势,可为临床治疗提供参考。但受纳入文献质量偏低、样本量小、数量有限等局限性,可能会导致研究结果的偏倚,故本研究为临床提供依据的可靠性尚有所欠缺,结论应慎重应用。未来仍需更大样本、更多中心、更高质量、更严谨的临床随机对照试验,以进一步评价其有效性和安全性。从而为真武汤加减联合西药治疗水肿的临床研究提供更科学的循证医学证据,为其传承创新提供更可靠的临床数据支撑,以期改善水肿患者的生存质量。