应用黄芪治疗IgA血管炎相关性肾炎有效性的Meta分析

李晓兰,袁 军,2,3*,付彤飞,石 楷,谭 瑶,王 琼

1.湖北中医药大学中医临床学院(湖北 武汉 430000) 2.湖北省中医院肾病科(湖北 武汉 430000) 3.湖北省中医药研究院肾病研究所(湖北 武汉 430000)

IgA血管炎相关性肾炎(IgAVN)是一种继发性肾小球肾炎,在临床上较常见,其发病病程长,具有突然加重,进展迅速的发病趋势,30%～50%的Ig血管炎(IgAV)患儿发展成为IgAVN,男女比例为1.7∶1[1]。该病患者主要以皮肤出现紫癜、尿血、蛋白尿,偶伴有关节疼痛等为主,病情严峻的患者甚至会进展成肾脏衰竭等,严重危害健康[2]。目前,IgAVN患者的治疗方案一般由半月体在肾活检中的占比来决定[3]。该病由于影响因素众多,例如涉及到肾脏的损害程度、人体自身免疫能力、后天生活环境等[4],目前常规西医治疗可见良好的疗效,但同时伴随着诸多不良反应及较高的复发率[5]。近年来,中医药的治疗优势逐渐展现,黄芪作为上品药材,是补气固表的代表药材[6],在肾脏病的治疗上,黄芪具有利尿的功效,调节多方面机制的紊乱,最终达到改善肾功能,降低血清肌酐指数的目的,在肾小球疾病中发挥了重要作用[7]。为了进一步评价应用黄芪治疗IgAVN的有效性,本研究对相关随机对照试验进行了全面且定量的分析,并对其进行了客观的系统性评价,以期为临床应用或是开展相关实验研究提供额外的参考依据。

1 资料与方法

1.1文献检索检索维普、万方、CNKI、中国生物医学文献、Cochrane Library、Pubmed、Embase数据库,收集自建库至2022年9月的黄芪治疗IgAVN的相关临床随机对照实验的文献。中文检索词主要包括:“黄芪”“中医药”“补气”“益气”“中医”“紫癜性肾炎”“IgA血管炎相关性肾炎”“过敏性紫癜性肾炎”,英文检索词包括:“Astragalus membranaceus”“Huangqi”“Traditional Chinese Medicine”“IgA vasculitis-associated nephritis”“IgAVN”“Henoch-schonlein purpura nephritis”“HSPN”。

1.2纳入标准①研究类型:使用以黄芪为主药治疗IgAVN的临床随机对照实验;②研究对象:临床明确诊断为IgAVN的患者,年龄、性别不限;③干预措施:治疗组在西医组的基础上加用黄芪治疗处方,西医组使用不含黄芪的常规西医治疗;④质量评价标准:通过使用Review Manager 5.4软件中的评价工具对所纳入的文献的质量特征进行评价(如随机化方法是否明确、是否使用分配隐藏、盲法、是否存在选择偏倚、是否具有完整的结局指标及数据、报告是否偏倚等)。

1.3文献排除标准①低质量文献;②未确诊为IgAVN的病例文献;③动物实验;④未进行随机对照的文献;⑤综述类文献。

1.4文献信息提取两名研究人员各自独立的进行数据提取,并将数据整理为Excel表格,主要内容包括:文献的作者及时间、年龄范围、样本量、治疗措施、结局指标及复发情况。当两人意见有分歧时,由第3人参与共同讨论解决。

1.5数据分析使用Rev Man 5.4软件进行数据分析,主要分析的参数分别为:①治疗的总有效率;②疾病复发率;③24h尿蛋白定量;④血肌酐。其中有效率和复发率使用优势比(odds ratio,OR)和95%可信区间(confidence interval,CI)计算,24h尿蛋白和血肌酐为采用均数差(mean difference,MD)及95%的可信区间(confidence interval,CI)计算。选用ChI2值统计法检验各组数据之间的异质性,当P>0.05或I2<50%时,提示不存在异质性,采用固定效应模型进行Meta分析;反之釆用随机效应模型。SPSS 20.0统计学软件比较组间不良反应发生率,采用χ2检验。

2 结果

2.1纳入文献结果共得到224篇文献,纳入到Note Express内进行筛重后剩余74篇文献,阅读摘要初筛后剩余43篇,经过详细阅读全文根据纳入标准剔除不合适的研究,最终纳入17篇文献,见图1。

图1 文献筛选流程

2.2纳入文献的基本特征及质量评价共纳入17篇文献[8-24],总计17组试验,1091例患者。所有纳入的研究均符合以上提出的纳入标准。所有文献均提出了“随机”的方法,大部分研究结局数据都完整,都没有明确提出了是否分配隐藏或使用盲法,纳入的文献的质量报告见图2,图3。

表1 纳入文献基本信息

图2 纳入研究的质量报告

图3 纳入研究的质量报告

2.3治疗有效性Meta分析共涉及到16篇文献[8-23],总计1065个受试者,Meta结果显示:总体与各亚组均说明含有黄芪的中药制剂或复方的治疗方案在改善临床症状上的总有效率高于常规西医治疗,其中汤剂组OR=4.35,95%CI:2.50～7.54,P<0.00001;注射液组OR=5.44,95%CI:3.15～9.39,P<0.00001;总体OR=4.87,95%CI:3.30～7.17,P<0.00001,见图4。

图4 黄芪治疗IgAVN的总有效率森林图

2.424h尿蛋白定量的Meta分析5项研究[10,15,21,23-24],总计263名受试者,采用随机效应模型进行分析,Meta结果显示:总体与各亚组均说明含有黄芪的中药制剂或复方的治疗方案降低24h尿蛋白水平的有效性高于常规西医治疗,其中汤剂组MD=-1.16,95%CI:-1.98～-0.35,P=0.005;注射液组MD=-0.87,95%CI:-1.43～-0.31,P=0.002;总体MD=-1.04,95%CI:-1.37～-0.71,P<0.00001,见图5。

图5 黄芪改善24h尿蛋白定量的森林图

2.5血肌酐的Meta分析4项研究[10,15-16,23],总计299名受试者,随机效应模型进行分析,结果显示:MD=-41.68,95%CI:-69.79～-13.58,P=0.004,说明含有黄芪的中药制剂或复方的治疗方案降低血清肌酐水平的有效性高于常规西医治疗,见图6。

图6 黄芪改善血清肌酐水平的森林图

2.6复发率的Meta分析5项研究[8,10,13,14,20],其中2项研究为治疗过程中复发,3项研究为治疗数月后随访复发,总计332名受试者,根据剂型进行了亚组分析,Meta结果显示:总体与各亚组均说明含有黄芪的中药制剂或复方的治疗方案的复发率低于对照组,其中汤剂组OR=0.28,95%CI:0.11～0.73,P=0.009;注射液组OR=0.37,95%CI:0.15～0.90,P=0.03;总体OR=0.32,95%CI:0.17～0.62,P=0.0007;见图7。

图7 黄芪降低复发率的森林图

2.7不良反应发生情况共有6项[10,15,18,21-23]研究提及不良反应,其中3项[10,21-22]称未见不良反应,另3项[15,18,23]可见不良反应并进行了具体报道,具体不良反应的表现及例数见表2,治疗组不良反应发生率34.04%(16/47)低于对照组68.18%(30/44),差异有统计学意义(χ2=10.59,P<0.05),提示治疗组不良反应发生率低于对照组。

表2 不良反应发生情况

2.8发表偏倚分析对两组治疗的总有效率进行漏斗图分析,结果显示漏斗图分布并不对称,可能存在偏倚,分析可能:①黄芪治疗组可能伴随其他中药的疗效,西医治疗组的疗程、用药量无法做到统一;②各研究之间患者的病情严重程度不同;③阳性结果更易发表,见图8。

图8 治疗有效率的漏斗图

2.9敏感性分析指标总有效率和复发率的Meta分析结果显示无异质性,故通过Rev Man 5.4软件切换随机效应模型和固定效应模型来进行敏感性分析,结果显示,前后两个指标的两种模型最终呈现的OR值并无明显差异。指标血肌酐与24h尿蛋白定量的Meta分析结果显示有异质性,对其做敏感性分析,逐一剔除文献,异质性无明显改变。

3 讨论

IgAVN主要以肾小球系膜增生性病变为主要病理改变,据迄今为止的研究来看,IgAVN的发病机制还未被完全明确,但目前推测主要与炎症反应及免疫反应有关[25]。现代医学的常用治疗为糖皮质激素,这些治疗在疾病初期都可见对症状的控制有明显的效果,但不良反应频发,且复发率高[26]。祖国医学将IgAVN归纳入“水肿”“发斑”“葡萄疫”“血症”的范畴,其主要病位在肾,但发病与脾虚、气虚密切相关,其病机首先在于患者的本虚。黄芪是重要的补益药,在《神农本草经》被列为上品药材,且有记载可以治疗痈疽、败疮、大风癫疾等多种疾病[27]。黄芪作为补气之最,在IgAVN的治疗中能起到健脾益气,扶正固本,改善肾功能之功效,在各大医家,各种经方中应用甚广,可单独使用,也可与各类其他中药组成中药复方,都对肾脏疾病具有显著的疗效[6]。

本研究通过对应用黄芪治疗IgAVN的随机对照实验进行系统性评价,系统评价完成后,自行应用PRISMA进行自我评价,基本符合其报告标准。研究结果显示,联合黄芪治疗IgAVN的总有效性及降低24h尿蛋白、降低血清肌酐水平方面都高于单用西医常规治疗(P<0.05)。

然而本研究的欠缺之处仍有许多,总结下来有如下内容:此次研究最终纳入17篇文献,数量偏少;且纳入的均是已经发表的文献,未考虑到未发表文献的查询;所有研究均未明确提到执行分配隐藏或盲法,影响到文献的质量,造成发表偏倚;文献质量整体不高,对不良反应及复发的报道较少。

综上所述,联合黄芪治疗IgAVN可明显提高临床有效率,但目前数量不足,且存在诸多不足之处,仍需更大的样本和可靠性更强的研究加以佐证。