涤痰汤联合阿加曲班对老年脑梗死脑神经功能的影响

王少锋,肖 利,申法涛,郜建利,李露华

郑州阳城医院神经内科(河南 登封 452470)

脑梗死(acute cerebral infarction,ACI)是一种危害人类健康的常见脑血管疾病,早期可因大脑供血不足,引起脑组织缺氧、缺血、坏死,若治疗不及时,可导致患者认知功能减退,损伤神经功能,严重时可危及生命安全[1]。临床多采用抗血小板聚集、溶栓治疗,阿加曲班是一种专一、有效的凝血酶抑制剂,具有出血倾向小、作用时间短、起效快等优势,通过可逆性、选择性与凝血酶结合,可使得凝血酶失活发挥抗凝作用,增加缺血部位的脑血流量,但随着相关研究增多,学者[2]发现单用阿加曲班虽具有显著抗凝作用,但其他效果欠缺,故部分学者提议联合疗法[3]。中医学认为,脑梗死属于“中风”范畴,多为本虚标实,标为风、痰、瘀阻滞脉络,本为元气亏虚,疾病发生、发展、转归关键在于“痰”,强调“治痰要治血,血活则痰化”,对此治疗原则需秉持养血息风活络、益气活血、化痰通络等原则[4]。而涤痰汤主治舌强不能言、中风痰迷心窍,有祛风止痉、益气祛痰等作用,但单方面运用疗程较长,为了在短时间内获取显著疗效,本次尝试进行中西医联合治疗,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2020年1月-2022年3月郑州阳城医院神经内科诊治的老年ACI患者200例,纳入标准:①符合《2017年中国脑梗死中西医结合诊治指南》[5]中关于ACI临床诊断标准;②均为首次发病,发病时间至就诊时间<48h;③经MRI、脑CT检查明确脑梗死,未发现脑出血;④临床资料齐全。排除标准:①合并出血倾向疾病者;②治疗前30d服用抗凝、抗感染等药物治疗者;③合并心、肝、肺、肾等脏器严重不全者;④近2周内接受过大手术治疗者;⑤合并血液系统疾病者。本研究符合《赫尔辛基宣言》的伦理审查。年龄65～86岁,平均(75.45±5.12)岁;男性116例,女性84例;发病时间至就诊时间6～48h,平均(28.46±8.46)h;梗死部位:脑干49例,基底节95例,小脑56例。根据治疗方法不同分为观察组和对照组,两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

1.2方法两组均进行基础治疗,如调脂、脑保护、降血糖、降压等。对照组采用阿加曲班(规格:10mg/支;天津药物研究院药业;H20050918)治疗,初始2d内,以60mg/d持续泵入,2d后改为10mg/次,2次/d,继续用5d,共7d。观察组在对照组基础上,加以涤痰汤治疗,基础配方:法半夏15g,陈皮10g,枳实10g,茯苓15g,竹茹10g,胆南星6g,石菖蒲10g,远志6g。随症加减。1剂/d,水煎取汁400mL,两组均连续治疗7d。

1.3观察指标①比较两组治疗前、治疗后3d及7d的美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、日常生活活动能力(ADL)评分。NIHSS评分:评估内容包括面瘫、视野、凝视、意识水平等,最高分32分,分数越高表示功能缺损程度越严重;ADL评分:评估内容包括上下楼梯、行走、上厕所等项目,满分100分,分数越高提示生活质量越好。②比较两组S-100β、神经肽Y(NPY)、脑自然肽氨基端前体蛋白(NT-proBNP),检测方式:抽取受检者治疗前、治疗后3d及7d的2mL肘静脉血,使用日立7600型号全自动生化分析仪检测NPY、NT-proBNP、S-100β。③比较两组治疗前、治疗后7d凝血指标,抽取3mL肘静脉血,使用Pun-2048系列半自动凝血分析仪检测纤维蛋白酶原(FIB)、血浆凝血酶时间(TT)、部分凝血酶原时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)。④疗效判定标准[6]。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。显效:NIHSS评分降低≥90%,可独立完成日常生活;有效:NIHSS评分降低50%～89%;无效:NIHSS评分降低<50%。⑤比较两组住院期间不良反应发生率。

2 结果

2.1两组患者ADL、NIHSS评分比较两组治疗前ADL评分、NIHSS评分,差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组3d、7d的NIHSS评分低于治疗前,ADL评分高于治疗前(P<0.05),且观察组治疗后3d、7d的NIHSS评分低于对照组,ADL评分高于对照组(P<0.05),见表2。

表2 两组患ADL、NIHSS评分比较分)

2.2两组脑神经功能指标比较治疗前两组S-100β、NPY、NT-proBNP比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗后3d、7d两组S-100β、NPY、NT-proBNP低于治疗前(P<0.05),且观察组治疗后3d、7d S-100β、NPY、NT-proBNP低于对照组(P<0.05),见表3。

表3 两组脑神经功能指标比较

2.3两组凝血功能比较两组治疗后FIB低于治疗前,APTT、TT、PT高于治疗前(P<0.05),且观察组治疗后7d的FIB低于对照组,APTT、TT、PT高于对照组(P<0.05),见表4。

表4 两组凝血功能比较

2.4两组总有效率比较观察组总有效率(75.00%)高于对照组(61.00%),差异有统计学意义(P<0.05),见表5。

表5 两组总有效率比较[n=100,n(%)]

2.5两组不良反应比较观察组1例出现一过性肉眼血尿,2例出现消化道出血,2例出现过敏,1例不明原因的器官功能异常,不良反应发生率6.00%(6/100);对照组2例出现颅内出血,2例出现过敏,1例出现不明原因的器官功能异常,1例出现牙龈出血,2例出现一过性肉眼血尿,不良反应发生率8.00%(8/100)。两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(χ2=0.307,P=0.579),见图1。

图1 两组不良反应发生率比较

3 讨论

ACI又称之为缺血性脑卒中,是卒中最常见类型,占70%[7],早期可因多种因素导致脑部供血障碍,引起脑组织缺血性坏死,随着病情恶化,可导致神经功能缺损,严重影响日常生活,给家庭、社会造成极大影响[8]。目前治疗主要包括脑保护、降纤、抗凝、溶栓等,但溶栓受到适应症和时间窗的限制,导致大部分ACI患者失去溶栓机会,再加上大部分老年ACI患者伴有血管内皮受损,血小板聚集性、粘附性较高,极易增强血小板释放反应,对此需进行阿加曲班治疗,其作为一种直接凝血酶抑制剂,能够抑制与血块结合的凝血酶活性,高度选择性与凝血酶完全可逆性结合,并灭活其酶活性,有效发挥抗凝、抗炎等药理作用。其属于低分子人工合成药,能够抑制凝血酶,介导内皮素-1释放,发挥止血、凝血作用,有效促使血管内皮恢复,缩小缺血半暗带,促使神经功能恢复,但张俊红[9]发现单方面运用阿加曲班无法达到理想效果。

ACI俗称中风,从中医角度分析,发病与“瘀、风、虚、痰”等因素有关,《血证论》中亦有:丹溪此论,询中病情,皆血分之火新结而成……所以有痰;《丹溪心法》载:湿生痰,痰生热,热生风[10]。而筋脉失养,气血运行不畅,瘀血痹阻脑络,血瘀则痰滞为中风的病机所在,故中医认为应以开窍、祛痰、活血、补肾等为治疗原则。涤痰汤出自《济生方》,是治疗中风的代表方剂,包含多种药材,其中竹茹具有化痰除烦、清心除烦、清热化痰作用;枳实具有化痰散痞、破气消积作用;法半夏具有化痰降浊、燥湿作用;胆南星具有祛风止痉、燥湿化痰作用;石菖蒲具有豁痰开窍作用;茯苓具有补心益脾、填精益髓作用;远志具有安心神、通络作用;诸药合用,可发挥化浊宣窍、益气祛痰作用,使痰得以消,窍得以开[11]。常永霞等[12]发现在预测ACI预后时,需重点评估神经功能状态。而NIHSS评分是评估神经功能常用估量表之一,能够准确判断预后。本结果显示,两组治疗后,NIHSS评分均有所降低,说明阿加曲班在改善神经功能中具有一定作用,观察组NIHSS评分降低幅度更优于对照组(P<0.05),说明在阿加曲班基础上,联合涤痰汤治疗更能促使神经功能恢复。一方面是因涤痰汤中含有的石菖蒲、茯苓、竹茹能够通过抑制自由基产生,改变脑部神经元细胞线粒体膜通透性,有效保护神经元细胞,另一方面联合阿加曲班,能够综合中西医特点,有效抑制脑血栓形成,保护血管[13-14]。此外,S-100β、NPY、NT-proBNP也是反映脑神经功能的客观指标,其中NPY属于神经多肽,当神经功能受损时,体内会释放大量NPY,加重脑组织缺血缺氧;NT-proBNP属于血管活性多肽,可因脑血管损伤,大量分泌;S-100β属于钙依赖性调控蛋白,有促进神经细胞凋亡作用。在本次结果中,观察组治疗后3d、7d的S-100β、NPY、NT-proBNP改善情况更优于对照组(P<0.05),说明涤痰汤联合阿加曲班能够改善神经缺损程度,改善神经功能。推测原因可能是凝血酶在促进炎症因子表达、诱导白细胞趋化时,中西医结合治疗能够选择性与凝血酶活性位点结合,从而达到抗炎、抗凝作用,有效改善神经功能[15]。

有研究表明[16]凝血酶活性成分与神经功能损伤呈线性关系,故可通过凝血功能判定预后。本次结果显示,观察组各项凝血指标改善情况更优于对照组(P<0.05),说明涤痰汤联合阿加曲班在抗凝效果中具有显著作用。主要是因涤痰汤中含有的远志、石菖蒲能够增强冠状动脉血流量,起到镇静安神作用;胆南星能够缓解自由基对红细胞膜破坏,抑制红细胞聚集;枳实能够有效改善微循环,缓解全血黏稠度,发挥溶解纤维蛋白、抗凝血作用;半夏可抑制血栓形成和血小板聚集,改善神经功能,诸药合用能够改善血液黏稠度,促进血液循环,联合阿加曲班治疗,能够抑制游离状态的凝血酶,阻断凝血瀑布的正反馈,有效解除脑部血管痉挛状态,抑制凝血酶诱导血小板聚集,改善血液循环,获取满意抗凝、活血功效[17-18]。

综上所述,涤痰汤联合阿加曲班能够改善神经功能和脑循环,抑制血小板聚集,发挥显著抗凝作用,运用于老年ACI患者中效果显著。然而中西医结合通过何种具体分子机制影响ACI发生发展仍需进一步探索。