百令胶囊联合二甲双胍治疗糖尿病肾病疗效及对血清ACA IL-6 NGAL水平的影响

罗承逊, 游 娟, 曾建勇, 罗 洁, 吴 刚

(1.四川省成都市第六人民医院药剂科, 四川 成都 610051 2.四川省成都市第五人民医院药剂科, 四川 成都 610000 3.四川大家医学检测有限公司, 四川 成都 610000)

据统计,过去几十年来全球糖尿病(diabetes mellitus,DM)的患病率增加至1倍,2017年时我国18岁以上群体的患病率达12.8%,而2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)的患病率高达90%[1]。糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)可累及肾小球、肾间质等全肾病变,是引发终末期肾脏疾病(End stage renal disease,ESRD)的重要因素。过度肥胖、高血压等均是诱发DKD的危险因素,故临床有效的降血脂、控血压治疗有利于抑制疾病发展。此前,已有研究表明,给予DKD患者中西医结合治疗效果明显[2]。百令胶囊作为一种补肾益气、改善微循环类的中成药,被广泛应用于肾脏疾病、呼吸系统疾病、肿瘤的辅助治疗等领域中。本研究根据患者的病理特点,选择百令胶囊联合二甲双胍的治疗方案,治疗16周时,获得满意疗效,报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料:选择符合要求的108例患者,经简单随机化分组法分为百令胶囊组(n=54)和常规组(n=54)。纳入标准:①检查结果符合以下情况之一的T2DM患者:肾活检符合DKD病变,3个月以上肾小球滤过率(glomerular filtration rate,eGFR)<60mL/min,3～6个月内复检尿白蛋白/肌酐比值≥30mg/g或尿蛋白排泄率≥30mg/24h,3次中2次达到或超过临界值;②年龄40～75岁者;③无百令胶囊、二甲双胍等本研究涉及药物使用禁忌(包括但不限于:对药物过敏者;严重肾衰竭患者;合并急性代谢性酸中毒、急性酒精中毒者;合并造成组织缺氧疾病者;肝功能不全者等)[3]。排除标准:①eGFR<30mL/min者;②合并泌尿系统感染及其他肾部病变者;③不同意参加研究者。剔除标准:①研究中途未遵循医嘱自主更换治疗方案、转院或自主退出者;②服药依从性较差,影响研究结果者;③正在参加其他临床试验者。中止标准:治疗期间出现严重不良反应,需要中止治疗或更换治疗方案者。两组基线资料比较(P>0.05),见表1。

表1 两组基线资料比较

1.2方 法

1.2.1常规组:患者入院后进行饮食、体重控制等治疗;注射用丹参多酚酸盐(上海绿谷制药)用法用量:200mg/d,连续静脉滴注2周;盐酸二甲双胍片(江苏苏中药业),2～3次/d,给药16周,期间最大用药剂量<2 g/d;若治疗3个月以上控糖效果不满意,可加用基础胰岛素。

1.2.2百令胶囊组:注射用丹参多酚酸盐及盐酸二甲双胍片治疗同常规组;百令胶囊(杭州中美华东制药),每次口服5粒,用药期间注意忌辛辣、生冷等食物,每日服用3次,8周为1疗程,连续给药16周。

1.3观察指标:记录两组治疗前后的血糖水平;测量外周血血清相关因子及血管内皮功能状况,并比较治疗16周时的治疗疗效。

2 结 果

2.1血糖相关指标:治疗16周期间,百令胶囊组转院1例,更换用药方案1例,无中止病例,剩余52例有效病例;常规组因服药依从性较差剔除1例,无中止病例,剩余53例有效病例。治疗前,两组空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、餐后2h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2hPG)、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)、胰岛素抵抗指数(Homeostasis model assessment for insulin resistance,HOMA-IR)差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗16周时FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR水平降低,百令胶囊组降低幅度更明显(P均<0.05)。见表2。

表2 血糖相关指标比较

2.2肾功能指标:治疗前,两组24h尿蛋白排泄率(urinary albumin excretion rates,UAER)值及血肌酐(Serum creatinine,Scr)、血尿素氮(Blood Urea Nitrogen,BUN)差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗16周时,UAER、Scr、BUN均水平降低,且百令胶囊组降低幅度更大(P均<0.05)。见表3。

表3 肾功能相关指标比较

2.3血清相关因子:治疗前,两组ACA-IgA、ACA-IgM、ACA-IgG及中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinaseassociated lipocalin,NGAL)差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗16周ACA-IgA、ACA-IgM、ACA-IgG及NGAL均水平降低,百令胶囊组降低幅度更大(P均<0.05)。见表4。

表4 血清相关因子比较

2.4血管内皮功能:治疗前,两组血流介导的扩张(Flow Mediated Dilatation,FMD)值、内皮非依赖性舒张功能(Endothelia-independent Dilation,NMD)值、一氧化氮(nitric oxide,NO)、内皮素-1(endothelin 1,ET-1)差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗16周时FMD、NMD、NO水平均升高,百令胶囊组升高幅度更大(P均<0.05),ET-1水平均降低,百令胶囊组降低幅度更大(P<0.05)。见表5。

表5 血管内皮功能比较

2.5临床疗效:常规组治疗16周的临床疗效更低(P<0.05),见表6。

表6 临床疗效比较n(%)

3 讨 论

DKD是常见的DM并发症之一,降糖调脂是其综合治疗的基础。盐酸二甲双胍可通过减少肝葡糖糖输出及改善外周胰岛素抵抗以降低血糖。丹参多酚酸盐具有提高血管内皮功能,清除氧化自由基的作用,主治心血瘀阻证[4]。近年来,中西医结合疗法在肾病的综合治疗中应用广泛。百令胶囊是由冬虫夏草低温发酵而成,主治脾肾两虚、夜尿清长等症。吴岚等[5]证明,百令胶囊可抑制病毒性心肌炎小鼠的心肌纤维化,提高心功能。本研究将其应用于DKD患者的临床治疗,获得良好效果。

本研究结果显示,两组患者治疗16周时的血糖指标均明显降低,以百令胶囊组更为显著。这证明百令胶囊联合二甲双胍治疗对DKD患者的血糖调节能力更好。多数学者将DKD归为中医的“水肿”、“肾消”范畴,认为该病是由患者久病,导致正气亏空,三焦闭塞,脏腑失功形成的虚实夹杂之症[6]。故应以健脾燥湿、益气行瘀法治之。百令胶囊由冬虫夏草发酵而来,其中虫草多糖、氨基酸等多种有效成分,可补肾益气,排浊化湿的功效,改善机体微循环,调节糖脂代谢。胡抗远等[7]给予载脂蛋白E基因敲除小鼠复方冬虫夏草口服液治疗发现,小鼠的主动脉窦脂质沉积及动脉粥样硬化得到明显缓解。

ACA是主要包括ACA-IgA、ACA-IgM、ACA-IgG三种亚型的自身抗体,其主要参与机体血栓形成及血小板的减少过程,调节多种自身免疫性疾病[8]。有研究证明,ACA-IgA、ACA-IgM、ACA-IgG水平随着DKD病情加重呈上升现象,可用于糖尿病早期肾损伤评估[9]。NGAL糖蛋白,其可在慢性肾损伤发生的2h内,出现明显上调。Scr、BUN及24h UAER是监测DKD患者病情进展及肾脏功能的可靠评价指标[10]。本研究中百令胶囊组患者治疗后的ACA(ACA-IgA、ACA-IgM、ACA-IgG)、NGAL、Scr、BUN水平及24h UAER值显著低于常规组。推测与百令胶囊的调节细胞免疫力,缓解炎症反应,改善肾功能的作用相关。药理学研究显示,虫草素中的(CS)-4等提取物,可下调炎性介质及致纤因子的表达,抑制肾小管纤维化。百令胶囊积极的免疫调节作用可抑制胞内山梨醇的积聚,降低细胞功能损伤;还可抑制肾小球代偿性肥大及基底膜增厚现象,改善肾小球滤过高压,以防肾小球出现硬化[11]。

DKD患者由于长时间的高血压、高血糖等综合因素作用,可引发血液中NO活性减弱,血管舒张NMD、FMD值降低,ET-1表达上升,损伤肾功能。本研究中治疗16周时,两组上述血管内皮功能指标明显改善,以百令胶囊组更为明显,这与相关研究结论一致。分析由于百令胶囊可提高机体对氧化自由基及过氧化脂质的清除能力,减轻氧化应激反应,缓解肾小球上皮损伤。此外,百令胶囊的低水溶性特点,可大大降低其经肠道排泄率,减少血浆蓄积,利于提高其药物安全性。本研究中评估两组治疗16周时的效果,显示百令胶囊组的恢复状况更好,为百令胶囊联合二甲双胍疗法提供理论支持。

百令胶囊的补肾益气,利脾化湿作用有利于DKD患者糖脂代谢的稳定。另外其抗炎抑菌,提高细胞免疫力,改善局部微循环,清除氧化自由基的效用,可有效改善DKD患者的肾功能,提高近期疗效。