基于颅内压BDNF及临床因素构建颅内出血患者预后诺莫图预测模型及验证

岳世元 刘 欣 付 琳 景艳色 李 硕 王 宝 李 烨

1）河北省胸科医院，河北 石家庄 050000 2）晋中市第一人民医院，山西 晋中 030600

颅内出血发病率占急性脑出血的20%～30%，发病后3个月内病死率为3.2%～18.4%，且伴占位性损伤，可引起脑组织循环障碍、代谢紊乱，诱发脑组织缺血缺氧［1-2］。神经内镜血肿清除术是治疗颅内出血主要手段之一，具有创伤小、出血少等优点，但术后病死率高达31.9%［3］，因而筛选影响预后风险因素对拟定有效治疗方案、改善患者预后具有重要意义。脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）属于神经营养因子，可促进神经修复，参与神经系统生长过程［4］。诺莫图预测模型具有简便、直观等优点，可结合不同临床指标揭示其与疾病间的潜在联系，具有一定临床适用性［5-6］。目前关于颅内出血患者预后的预测模型较少，且存在纳入因素不足、临床实用性差、预测效能不佳等不足，因此，本研究基于颅内压、BDNF、临床因素探究颅内出血患者预后不良的影响因素，建立预后的诺莫图预测模型，并验证该模型预测能力、临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020-01—2022-06河北省胸科医院收治的212 例颅内出血患者为对象，其中男124 例，女84例，年龄61～76（68.04±2.28）岁，体质量51～75 （63.22 ± 3.82）kg，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）评分7～10（8.24±0.35）分，美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分3～18（10.63±2.32）分［7-8］；出血部位：幕上119例，幕下89例；血肿形态：不规则89例，规则119例。本研究经医院伦理委员会批准，且所有患者签署知情同意书。纳入标准：（1）符合颅内出血诊断标准［9］，且经头颅CT 证实；（2）出血量≥30 mL；（3）发病至就诊时间≤24 h；（4）接受神经内镜血肿清除术治疗；（5）首次发病。排除标准：（1）血管畸形等其他原因所致脑出血者；（2）合并小脑或蛛网膜下腔出血者；（3）伴脑疝、血液系统疾病者；（4）单纯行脑室穿刺外引流术者；（5）合并中枢神经系统疾病、颅内肿瘤者；（6）感染性疾病者；（7）既往头颅手术史者；（8）近2个月内使用糖皮质激素药物治疗者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：所有患者均采取神经内镜血肿清除术治疗，全麻后取仰卧位，依据CT 定位血肿并进行皮肤切口，显露颅骨皮质后钻孔（直径1.5 cm），依据病情适当扩大直径（2～3 cm），以“十”字形切开硬脑膜，沿着靶点方向导入穿刺针、脑牵开器，然后拔除管芯，放入神经内镜、吸引器，采用内镜成像系统，清除血肿，并进行止血，依次缝合硬脑膜、头皮。典型病例CT 图像见图1。根据术后6 个月格拉斯哥预后量表（Glasgow outcome scale，GOS）分为预后良好组、预后不良组，GOS＜4分定义为预后不良，GOS≥4分定义为预后良好。

图1 典型病例CT图像Figure 1 CT images of typical cases

1.2.2 收集临床资料：以查阅电子病历方式收集临床资料，包括性别、年龄、体质量、出血量、手术时间、GCS 评分、颅内压、破入脑室、手术时机、中线偏移、术后规范康复锻炼、术后再次出血、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、吸烟史、饮酒史，其中术后再次出血为术后24 h、72 h分别进行头颅CT复查，血肿体积增大≥33%。术后规范康复锻炼包括定期更换体位、被动或主动运动、日常生活动作训练、心理康复、语言训练、肢体气压治疗。

1.2.3 检测血清BDNF、组织基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平：入组时采集患者空腹外周静脉血5 mL，使用KDC-30/50 离心机（安徽中科中佳科学仪器有限公司）离心10 min（3 000 r/min，离心半径10 cm）后取上清液，采用ELISA 法检测血清BDNF、TIMP-1、MMP-9 水平，武汉艾迪抗生物公司提供BDNF检测试剂盒，美国雅培公司提供TIMP-1、MMP-9检测试剂盒。

1.3 观察指标（1）比较2 组颅内压、BDNF、TIMP-1、MMP-9 水平及临床因素；（2）共线性诊断、COX 回归方程分析预后的影响因素，并构建诺莫图预测模型；（3）评价诺莫图预测模型对预后的预测效能，并验证该模型校准度、临床有效性。

1.4 统计学分析数据采用SPSS 26.0、MDR 2.0.0 处理，计量资料具备方差齐性且近似服从正态布，以（±s）表示，组间比较采用独立样本t 检验；计数资料用n（%）表示，组间比较采用χ2检验，等级资料采用Ridit 检验；单因素分析中分类变量计算构成比，采取χ2检验，自变量进行共线性诊断，采用多重对应分析变量间关联度；采用COX回归方程分析预后影响因素；应用R 4.1.3 建立诺莫图预测模型［10］，依据不同影响因素对预后不良的影响权重赋分；受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线及曲线下面积（area under curve，AUC）分析诺莫图预测模型对预后的预测价值；绘制校准曲线判断模型拟合优度，决策曲线计算不同阈值概率下净收益用于评估模型临床应用价值，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 预后情况术后6 个月展开门诊或电话随访，2 例因随访意识不强失访，2 例因电话号码更换失访，37 例恢复良好，123 例轻度残疾，44 例重度残疾，2 例植物生存，2 例死亡，预后优良率为76.92%（160/208）。

2.2 2 组颅内压、BDNF、临床因素比较根据颅内出血患者预后优良率分为预后不良组和预后良好组。2 组年龄、血肿清除率、GCS 评分、颅内压、BDNF、TIMP-1、MMP-9、手术时机、出血量、破入脑室、术后规范康复锻炼、术后再次出血比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组颅内压、BDNF、临床因素比较Table 1 Intracranial pressure，BDNF，and clinical factors in two groups

2.3 变量的共线性诊断共线性诊断显示，12个变量中以年龄、血肿清除率、手术时机的容忍度较小，方差膨胀因子以年龄、血肿清除率、手术时机较高，均接近于上限值，为避免共线性对模型正确性造成影响，故去掉年龄、血肿清除率、手术时机因素后展开颅内出血患者预后影响因素分析。见表2。

表2 自变量共线性诊断数值Table 2 Table of independent variable collinearity diagnostic values

2.4 颅内出血患者预后影响因素以颅内出血患者是否预后不良为自变量（是=1，否=0），以结果筛选变量为因变量纳入COX回归方程，结果显示GCS评分、术后再次出血、MMP-9、BDNF、TIMP-1、出血量、颅内压、术后规范康复锻炼、破入脑室是颅内出血患者预后不良的影响因素（P＜0.05）。见表3。

表3 颅内出血患者预后的影响因素Table 3 Prognostic influencing factors of patients with intracranial hemorrhage

2.5 诺莫图预测模型构建基于结果2.4 筛选得出的颅内出血患者预后影响因素构建诺莫图预测模型，各影响因素对应诺莫图上方的Points数值为该因素得分，各影响因素得分之和对应概率值为预后不良发生风险。见图2。

图2 诺莫图预测模型Figure 2 Nomogram prediction model

2.6 诺莫图预测模型验证按3∶1比例将数据集划分为训练集（n=156）和验证集（n=52），诺莫图预测模型在训练集中AUC为0.953，敏感度87.50%，特异度91.20%；诺莫图预测模型在验证集中AUC为0.980，敏感度93.50%，特异度95.30%（图3）。诺莫图预测模型在训练集和验证集中理想曲线和校准曲线重合度高，提示预测概率接近于预测概率（图4）。诺莫图预测模型在训练集和验证集中可获得较高收益率（图5）。

图3 ROC曲线（左为训练集，右为验证集）Figure 3 ROC curve（left is training set，right is validation set）

图4 校准曲线（左为训练集，右为验证集）Figure 4 Calibration curve（left is training set，right is validation set）

图5 决策曲线（左为训练集，右为验证集）Figure 5 Decision curve（left is training set，right is validation set）

3 讨论

颅内出血可能与神经组织损伤、脑血管平滑肌细胞痉挛、动脉壁变性、血管灌注功能异常、炎性反应、粥样斑块形成等有关［11-12］。手术可降低颅内压，但不同患者耐受能力、预后状况不同，因而建立可准确预测颅内出血患者预后的预测模型成为研究重点。本次研究中颅内出血患者的预后不良率为23.08%，与既往研究结果相似［13］，提示临床应重视颅内出血患者预后问题。

不同变量间共线性关系可能影响对结果有显著影响的变量，不易解释协变量间关系［14-15］。本次研究采用单因素分析后进行共线性诊断，这是本研究创新之处，共线性诊断发现年龄、血肿清除率、手术时机的容忍度较小，而方差膨胀程度较高，为避免共线性对模型正确性造成影响，因而去除年龄、血肿清除率、手术时机因素，提示GCS 评分、术后再次出血、MMP-9、BDNF、TIMP-1、出血量、颅内压、术后规范康复锻炼、破入脑室与颅内出血患者预后不良有关。本研究经COX回归方程分析发现，GCS评分、术后再次出血、MMP-9、BDNF、TIMP-1、出血量、颅内压、术后规范康复锻炼、破入脑室为预后不良影响因素。GCS评分可反映患者意识状态，用于评估脑外伤病情，有助于临床判断是否需实施手术，研究显示GCS评分＜7分患者病死率明显增加，但出血部位可影响GCS 评分对颅内出血患者预后的预测能力［16］。本研究显示，预后不良组GCS评分低于预后良好组，与既往研究结果相似［17］，提示GCS评分降低与颅内出血患者预后不良相关。分析原因可能为GCS 评分较高者病情较轻，自身对疾病耐受能力较强，因而手术治疗后机体恢复效果较好。术后再次出血可加重脑组织缺血、缺氧，待血流恢复后可能引起再灌注损伤［18］。本研究显示，预后不良组术后再次出血占比高于预后良好组，进一步分析发现术后再次出血为预后不良的危险因素。临床应重视GCS评分较低者、术后再次出血者，术前应全面评估病情严重程度，予以相应干预措施，尽可能降低术后再次出血风险，以改善患者预后。

MMP-9 可促进细胞间质成分浸润、炎性因子扩散，加重脑水肿程度、神经功能缺损，诱发神经鞘膜组织损伤，促进神经纤维细胞凋亡。BDNF 可促进神经元生长发育，积极修复神经损伤，抑制神经细胞凋亡。TIMP-1 可参与MMP-9 反馈性调节过程，促进脑血管疾病发生、发展［19-21］。本研究显示，预后不良组血清MMP-9、TIMP-1 水平高于预后良好组，BDNF水平低于预后良好组，提示血清MMP-9、BDNF、TIMP-1 水平变化可能作为评估患者预后的辅助指标。分析原因可能为MMP-9 可破坏神经冲动传递过程，破坏脑组织功能，进一步影响颅内出血患者预后；术后BDNF 消耗量增加，而内源性补充机制尚未激活，致BDNF 水平降低，直接影响神经细胞修复过程，增加预后不良发生风险；TIMP-1 水平升高可降低神经纤维生理稳定性，影响患者预后。临床应密切监测血清MMP-9、BDNF、TIMP-1 水平，并制定针对性治疗措施，为改善预后提供有利条件。本研究显示，预后不良组出血量高于预后良好组，与既往研究相似［22］。随着出血量增大，脑组织挤压程度随之增加，轻者出现脑水肿，重者则出现中线偏移，并可增加机械性损伤可能性，进一步加重脑组织损伤，导致患者预后不良。颅内压升高时脑组织缺氧缺血加重，破坏脑解剖结构、血脑屏障，促炎性因子水平升高，加重脑细胞受损严重程度，诱发预后不良，而麻醉方式可能与颅内压升高有关［23-24］。本研究显示，预后不良组颅内压高于预后良好组，且与预后不良密切相关。临床应重视麻醉方式，密切监测炎性症状，以保护脑组织，在条件允许情况下，术后应予以腰大池持续引流，以降低颅内压，减轻血肿压迫。术后规范康复锻炼可刺激患侧肢体感觉传入，促进神经功能或脑屏障修复，改善脑组织缺氧状态。本研究显示，预后不良组术后规范康复锻炼占比低于预后良好组，因而术后应尽早开展规范康复锻炼，以防现有功能退化，还可提高日常生活能力，改善患者预后。破入脑室可影响脑脊液循环，促颅内压升高［25］。本研究显示，预后不良组破入脑室占比高于预后良好组，与既往研究结果相似［26］。临床应重视破入脑室者，尽早清除血肿，以改善局部脑脊液循环。诺莫图预测模型可利用带有刻度的线段推算预测指标或变量取值，直观反映临床事件发生概率，提供个体化预后风险［27-28］。依据不同危险因素进行预防对改善预后效果更佳，本研究尝试性采用单因素、COX 回归方程分析预后不良的影响因素，应用诺莫图预测模型整合不同预测指标，结果显示该模型在训练集、验证集中预测预后不良的AUC 分别为0.953、0.980，且理想曲线、校准曲线重合度高。决策曲线可用于判断决策是否具有临床效用性，本研究发现诺莫图预测模型可获得较高收益率，提示诺莫图预测模型在预测预后不良方面具有临床应用潜能。

GCS评分、术后再次出血、MMP-9、BDNF、TIMP-1、出血量、颅内压、术后规范康复锻炼、破入脑室为颅内出血患者预后不良的影响因素，基于上述影响因素建立诺莫图预测模型，在预测预后不良方面具有良好效果，且具有临床应用价值，有助于临床早期筛选高危人群，并采取干预措施，以降低预后不良发生风险。