卡瑞利珠单抗与化疗的联合方案对基因野生型晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性

钟 颖,陈声池,邹 立

(福建医科大学附属南平第一医院肿瘤内科,福建 南平 353000)

肺癌是原发于支气管的恶性肿瘤,在我国其发病率呈进行性升高,位居癌症死亡病因之首,其中非小细胞肺癌在肺癌病理类型的占比约为85%。大多数患者发现时分期为中晚期。肺癌发病率与死亡率,男性均比女性高[1]。目前临床多采取化疗治疗,一定程度上能杀灭癌细胞,其缓解率高达40%,但该治疗方式不能彻底治愈,而且对于正常细胞来说也有很大的伤害,会出现骨髓造血功能的抑制等不良反应,因此,联合其他药物的联合用药方案能显著提高其疗效[3]。卡瑞利珠单抗是免疫检查点抑制剂,目前在临床上应用广泛,不仅改善了功效和毒副作用的均衡,且对比现有同种药物,在保持药物功效的同时,降低其副作用,进而延长生命周期,提高其生活质量[4]。针对基因野生型的晚期NSCLC患者,有关于卡瑞利珠单抗联合化疗的临床研究目前仍较少,本研究的目的主要是分析其疗效和安全性,以便提供一些临床治疗的参考。

1 资料与方法

1.1临床资料:以我院2019年6月～2021年2月收治的88例基因野生型的晚期NSCLC患者,用随机数字表法将其分为对照组和观察组,两组各44例。对照组中,男28例,女16例,年龄47～75岁,平均(61.05±1.75)岁;肿瘤直径≤3 cm的有18例,>3 cm的有26例。观察组中,男30例,女14例,年龄45～77岁,平均(61.37±1.84)岁;肿瘤直径≤3 cm的有20例,>3 cm的有24例。两组资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本次研究经过本院医学伦理委员会同意。入选标准:①确诊为NSCLC,基因检测为EGFR、ALK野生型;②患者及家属均充分了解本研究的所有内容;③患者具有自主沟通能力;④生存期≥1年;⑤临床资料齐全,便于追踪调查。排除标准:①存在严重疾病者;②存在恶病质者;③孕妇和对本研究任何辅料过敏者;④中途退出者。

1.2方法:对照组采用指南推荐的经典化疗方案:多西他赛(江苏恒瑞医药,H20020543)75 mg/m2静脉滴注 第1天,或吉西他滨(江苏豪森药业,H20030104)1 000 mg/m2,静脉滴注,第1、8天;或非鳞NSCLC,培美曲塞(四川汇宇制药,H20173302)500 mg/m2静脉滴注 第1天;联合或不联合顺铂(齐鲁制药,H20073653)25 mg/m2静脉滴注 第1、2、3天。观察组在指南上推荐的上述化疗方案的基础上,联合卡瑞利珠单抗(苏州盛迪亚生物医药,S20190027)200 mg静脉滴注第1天。1个疗程为3 w,共治疗6个疗程。

1.3观察指标:①对比两组患者近期疗效:评估依据实体瘤临床疗效[5],其中完全缓解(CR):靶病灶消失或缩小至最小径<1 cm,维持>4 w;部分缓解(PR):所有靶病灶直径总和与基线相比,减少≥30%,维持>4 w;进展(PD):所有靶病灶直径总和与基线相比,增加≥20%,或出现新病灶;稳定(SD):病灶变化介于PR与PD之间。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。②对比两组患者细胞免疫功能:治疗前后选取FACSCalibur流式细胞仪(碧迪)检测T淋巴细胞亚群水平,本研究检测CD4+、CD8+水平,计算CD4+/CD8+。③对比两组患者不良反应发生率:含胃肠道反应、发热、白细胞减少、贫血、皮疹。④两组患者远期疗效对比。分别随访半年、1年的生存情况。

1.4统计学分析:采用SPSS20.0软件进行χ2及t检验。

2 结果

2.1两组患者近期疗效比较:观察组的近期有效率高于对照组差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者近期疗效比较[n(%),n=44]

2.2两组患者细胞免疫功能比较:治疗前,两组间对比差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组免疫功能指标,均有改善,但观察组比对照组更好,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组免疫功能指标比较

2.3两组患者不良反应比较:对照组不良反应发生率[6.82%(3/44),胃肠道反应2例,皮疹1例]少于观察组[11.36%(5/44),白细胞治疗1例,胃肠道反应3例,皮疹1例],但差异无统计学意义(χ2=0.136,P=0.711)。

2.4两组患者远期疗效比较:远期随访1年,中途因联系方式丢失、家庭住址变换等因素脱离4例(观察组脱离2例,对照组脱离2例),随访到最后的患者共有84例。观察组半年生存率[95.24%(40/42)]优于对照组[78.57%(33/42),χ2=5.126,P=0.024],观察组1年生存率[88.10%(37/42)]也优于对照组[66.67%(28/42),χ2=5.509,P=0.019],差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

NSCLC发病隐匿,早期诊断率较低,随着病情发展,一旦出现局部转移或远处转移,手术无法将肿瘤切除干净时只能选择全身治疗的方式,主要为化疗药物治疗。对于体力状况评分良好的患者或年龄较低、基础疾病少的患者来说,化疗能显著延长其生存时间,但化疗药物副反应较大,治疗效果尚不理想,同时会杀伤那些增殖活跃的细胞,如生殖细胞、胃黏膜上皮细胞等,出现相应的不良反应,且化疗后的病人往往免疫功能进一步下降,而能否延长患者生存期尚未明确,因此,选取一种安全有效药物尤为重要[6-7]。

多西他赛作为抗癌药物,能有效杀灭、抑制快速生长的肿瘤细胞,且作用于快速增长的细胞内微管,抑制微管的解聚而发生作用。吉西他滨作为一种抗肿瘤药物,可阻止DNA合成前期向DNA合成期发展,起到刺激肿瘤细胞并使其凋亡的效果,静脉注射后,可迅速在各个组织中分布开,静脉滴注时间越长,药物的作用更深入,且药物半衰期延长;培美曲塞通过干扰叶酸代谢,从而阻碍细胞复制,达到抗肿瘤目的,其具有抗肿瘤靶点广,耐药性低的特点。顺铂可应用在多种癌症的治疗上,也是NSCLC化疗方案的基石,其主要机制是阻碍细胞的DNA复制。且上述药物联合用药时,其效果更为显著[8]。本研究观察组的治疗方案是指南上推荐的经典的化疗方案联合卡瑞利珠单抗,结果显示,对于近期有效率,观察组比对照组高。这一治疗方法能显著缩小肿瘤直径,远期随访疗效较好。程序性死亡受体1(PD-1)高表达的肿瘤细胞(例如肺癌、肝癌、胃癌等),可抑制肿瘤微环境中的特异性T细胞免疫,导致T细胞无法杀伤肿瘤细胞,使肿瘤细胞出现逃逸。有研究表明,PD-1/PD-L1是一个免疫抑制性通路,通过阻断这个通路可以增强机体的抗肿瘤效应,目前国内外PD1/PDL1抑制剂已经取得了突破性的进展[9]。卡瑞利珠单抗与化疗药的联合使用可发生协同作用,其机制是卡瑞利珠单抗通过有效的诱导肿瘤血管正常化,让肿瘤间质的高压现象得到改善,从而使肿瘤组织中化疗药物的分布更佳充分[10]。另外,我国生产的卡瑞利珠单抗是一种抗PD-1单抗,已经有研究将其应用于肝癌、食管癌等的治疗,均有的较好的治疗效果,临床应用安全性较好,主要由T淋巴细胞介导的细胞免疫,它也是抗肿瘤免疫系统的关键部分,正常情况下,CD4+、CD8+可保持稳定,维持免疫自身平衡,一旦出现异常,则可引起机体免疫系统的紊乱。本研究结果显示,经过各自方案的治疗,对于免疫功能指标(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+),两组均有改善,但观察组都比对照组更好。从而说明卡瑞利珠单抗与化疗的联合方案能显著改善免疫功能指标。

综上所述,采取卡瑞利珠单抗与化疗的联合方案治疗基因野生型晚期NSCLC患者,能显著缩小肿瘤直径,远期随访疗效较好。