替雷利珠单抗联合经肝动脉化疗栓塞治疗晚期肝癌的临床研究

袁生武，刘凯

（郑州大学第五附属医院介入科，河南 郑州 450052）

肝癌是常见的恶性肿瘤，我国为肝癌发病大国。超过一半的肝癌在确诊时已处于中晚期，错失最佳治疗时机。晚期肝癌患者的预后死亡率较高，5年生存率较低，仅为12%［1］。经肝动脉化疗栓塞 （TACE） 是常用于晚期肝癌的治疗方法，是通过肝动脉注入化疗药物治疗肿瘤，或阻断肿瘤的血液供应导致其缺血坏死，在肝癌的治疗中取得较好的效果。程序性死亡受体1 （PD－1） 抑制剂为免疫治疗的组成部分，替雷利珠单抗为新型PD－1 抑制剂，在晚期肾癌、 尿路上皮癌等疾病的治疗中效果较好，可延长患者的生存时间［2－3］。本研究探讨替雷利珠单抗联合TACE 治疗晚期肝癌的效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年3月至2023年3月我院收治的72例肝癌患者为对象。纳入标准： ①病理检查证实为肝癌，且病理分期Ⅲ～Ⅳ期； ②无法手术治疗或无外科治疗意愿； ③首次接受抗癌治疗； ④预计生存时间＞3 个月。排除标准： ①患有其他恶性肿瘤者； ②过敏体质者； ③伴有血液系统疾病者。按照抽签法随机分为观察组与对照组，各36 例。观察组年龄45 ～78 （61.34 ± 4.62） 岁，男／女＝23／13，体质量指数 （22.05 ±2.87） kg／m2，TNM 分期： Ⅲ期30 例、 Ⅳ期6 例，ECOG 评分（1.36 ± 0.37） 分。对照组年龄45 ～80 （60.08 ± 4.95） 岁，男／女＝25／11，体质量指数 （22.27 ± 2.63） kg／m2，TNM 分期：Ⅲ期28 例、 Ⅳ期8 例，ECOG 评分 （1.40 ± 0.39） 分。两组的一般资料比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）。

1.2 治疗方法 对照组采用TACE 治疗： 局麻后经股动脉置管至肿瘤供血动脉，经导管注入奥沙利铂130 mg／m2、 吉西他滨1 000 mg／m2，将导管插至癌灶供血动脉，将碘化油 （5 ～20 mL） 混合后缓慢注入病灶。观察组在对照组基础上于术后3 ～5 d 应用替雷利珠单抗治疗，200 mg 替雷利珠单抗与250 mL葡萄糖混合后静滴，21 d 为1 个疗程，至少2 个疗程，至疾病进展或出现严重不良反应停止。

1.3 观察指标 ①治疗效果： 病灶消失且持续30 d 以上为完全缓解； 病灶体积缩小＞30%为部分缓解； 病灶体积缩小20% ～30%为疾病稳定； 病灶体积增加＞20%或出现新病灶为疾病进展。②采用ELISA 法检测血管内皮生长因子 （VEGF） 水平，采用化学发光法检测甲胎蛋白 （AFP） 水平。③统计不良反应发生情况。

1.4 统计学分析 数据分析采用SPSS 23.0。计数资料 ［n （%）］采用χ2检验，计量资料 （±s） 采用t 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组的治疗效果比较 观察组的疾病控制率高于对照组 （P＜0.05）。见表1。

表1 两组的治疗效果比较 ［n （%）］

2.2 两组的血清指标比较 治疗后，观察组的VEGF、 AFP 水平均低于对照组 （P＜0.05）。见表2。

表2 两组的血清指标水平比较 （±s）

表2 两组的血清指标水平比较 （±s）

组别nVEGF （ng/mL）治疗前治疗后治疗前治疗后观察组 36 340.09±37.89 150.26±20.56 503.97±97.65 135.72±33.67对照组 36 340.56±38.23 311.67±35.26 502.78±87.67 253.67±31.72 t 0.05223.7270.05415.299 P 0.958＜0.0010.957＜0.001 AFP （μg/mL）

2.3 两组的药物不良反应发生情况比较 两组的药物不良反应发生率比较，差异均无统计学意义 （P＞0.05）。见表3。

表3 两组的药物不良反应发生情况比较 ［n （%）］

3 讨论

肝癌是癌因性死亡的常见原因，肝癌患者多在出现症状时已丧失手术或消融治疗的时机，因此预后死亡率较高。血管介入治疗、 免疫疗法被临床作为治疗晚期肝癌的有效方式，TACE 作为常用的介入治疗方式，在控制不可手术肝癌患者病情方面效果确切，可延长患者的生存期。然而在治疗中发现，TACE 治疗时抗癌药物在病灶内分布不均匀，导致治疗效果降低［4］； 此外，TACE 在堵塞肿瘤病灶的血液供应后，由于局部缺氧可致VEGF 的大量表达，刺激肿瘤血管大量生成，增加TACE 术后复发风险。

替雷利珠单抗是PD-1 抑制剂，可阻断PD-1 与其受体结合的过程，促进T 细胞的活化及抗肿瘤免疫反应，激活机体的免疫监视作用，防止肿瘤细胞逃逸，发挥抗肿瘤的作用［5］。替雷利珠单抗已被用于多种恶性肿瘤的治疗，其抗肿瘤活性较强，适用于晚期癌症患者［6-7］。本研究将替雷利珠单抗与TACE 用于晚期肝癌患者，结果显示，观察组的疾病控制率高于对照组，且两组的药物不良反应发生率未见显著差异，提示TACE联合替雷利珠单抗治疗晚期肝癌可提高治疗效果，并且安全性可控。分析原因为，TACE 治疗期间由于化疗药物及缺血等因素的影响可致免疫源性细胞凋亡速度加快，释放大量的抗原，进一步引起T 细胞的活化，发挥免疫监视及杀伤作用，增强抗肿瘤治疗效果； 而替雷利珠单抗可调节肿瘤细胞微环境的免疫反应，增强对肿瘤细胞的杀伤作用。肝脏部位的血管丰富，肝癌的病理进展过程与VEGF 介导的血管形成关系密切［8］。本研究结果显示，TACE 治疗患者的VEGF 水平呈现降低趋势，但变化幅度较低，表明TACE 治疗在阻断肿瘤病灶新生血管生成方面略有不足，与对照组疾病控制率较低相符。观察组治疗后的VEGF 水平降低明显，表明替雷利珠单抗可抑制晚期肝癌患者新生血管的生成，原因为替雷利珠单抗可逆转CD8+T 细胞，下调免疫抑制因子的表达［9］。AFP 为临床筛查肝癌及评估射频消融术后患者预后的重要指标［10］。本研究结果显示，治疗后，观察组的AFP 水平降低幅度显著，表明TACE 联合替雷利珠单抗治疗可增强对AFP 的抑制作用。

综上所述，TACE 联合替雷利珠单抗治疗可提高晚期肝癌的疾病控制率，抑制VEGF 及AFP 的表达，且治疗安全性较高。