伴足突融合的原发性IgA肾病的临床病理特征及危险因素分析

石 生,江 肖,徐兴欣,吴永贵

IgA肾病(IgA nephropathy, IgAN)是世界范围内最常见的特发性肾小球肾炎[1],在我国经肾活检诊断为IgAN患者占活检总数的24.3%[2]。IgAN可表现为快速进展也可表现为慢性病程,据报道[3]经活检诊断的IgAN患者20%～40%可在10年至20年内进展至终末期肾脏病。IgAN诊断依赖于肾脏活检,免疫荧光检查可见系膜区以IgA或IgA沉积为主,且常伴有系膜区细胞增生和基质扩张。近年来足细胞损伤与IgAN的关系越来越受到关注,既往研究[4]表明足突融合程度与IgAN蛋白尿水平相关,但IgAN中足突融合的危险因素尚无相关研究。该研究旨在探讨伴足突融合的IgAN患者的临床、病理特征及IgAN足突融合的危险因素。以期为临床干预提供一定方向。

1 材料与方法

1.1 病例资料该研究为回顾性研究。选取2019年8月—2021年12月在安徽医科大学第一附属医院肾脏内科行肾穿刺活检诊断的原发性IgAN患者300例。排除标准:① 年龄<18岁;② 继发性IgAN,如过敏性紫癜、糖尿病肾病、系统性红斑狼疮、抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎等疾病继发的IgAN;③ 肾活检肾小球数<8个;④ 病理资料不完整(缺失电镜或免疫荧光资料);⑤ 肾活检时eGFR≤15 ml/(min·1.73 m2)。按照电镜下足突融合程度将患者分为2组:轻度融合组(足突融合程度0～50%)及广泛融合组(足突融合程度≥50%)。该研究已获安徽医科大学伦理委员批准,批号:安医一附院伦审-快-PJ2022-08-15.

1.2 临床资料收集患者一般资料包括年龄、性别、病程、入院时血压、是否伴有肾病综合征、是否伴高尿酸血症等情况。收集实验室资料包括:血红蛋白、血白蛋白、肌酐、估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)、尿酸、总胆固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol, LDL-c)及24 h尿蛋白等资料。使用CKD-EPI公式计算eGFR[5]。

1.3 肾脏病理学检查使用光镜、电镜及免疫荧光对所有肾活检标本进行检查。光镜下观察肾小球、肾小管及间质,使用新牛津分型(MEST-C)进行病理评分,包括系膜细胞增生(M0表示系膜细胞增生积分≤0.5,M1表示系膜细胞增生积分>0.5)、内皮细胞增生(E0表示无内皮细胞增生,E1表示有内皮细胞增生)、节段性硬化或粘连(S0表示无节段性硬化或粘连,S1表示有节段性硬化或粘连)及肾小管萎缩或肾间质纤维化(T0表示萎缩或纤维化范围≤25%,T1代表26%～50%,T2代表>50%),细胞或细胞纤维性新月体(C0表示无新月体,C1代表<25%肾小球出现新月体,C2表示≥25%肾小球出现新月体)。电镜下观察足细胞足突融合程度。采用免疫荧光技术对肾组织中IgA、IgG、IgM、C3的沉积情况进行检测。病理报告均由该院两位肾脏病理科实验室专科病理医师阅片后发布。

1.4 相关定义① 肾病综合征:患者血清白蛋白小于30 g/L,尿蛋白大于3.5 g/d,伴有水肿及高脂血症;② 高尿酸血症:男性患者空腹血尿酸水平大于420 μmol/L,女性患者大于357 μmol/L;③ 高血压:患者既往有高血压病史或入院后非同日两次或以上测得的收缩压≥18.7 kPa和(或)舒张压≥12.0 kPa;④ 足突融合:相邻足突间正常裂孔隔膜消失或次级足突向初级足突回缩,足突融合程度为足突消失长度占每例毛细血管袢总长度的百分比。足突融合程度≥50%定义为广泛融合,<50%定义为轻度融合。

2 结果

2.1 一般资料本研究共纳入经过肾活检病理确诊的成人IgAN患者 300例,伴广泛足突融合IgAN占15%。女性稍多,为156例(52%),男性144例(48%),男女比例无统计学差异(P=0.137)。所有患者发病时的中位年龄为36(30,50)岁。肾活检时的中位病程为8(1,24)个月。42例患者(14%)伴肾病综合征。113例(37.7%)伴高血压,68例(22.7%)伴高尿酸血症。见表1。

表1 不同足突融合程度的原发性IgAN患者的临床资料

2.2 IgAN患者的临床病理特点相较于轻度足突融合组,广泛足突融合组伴肾病综合征比例更高(均P<0.05)。不同足突融合程度的IgAN伴高血压的比例差异无统计学差异(P=0.092),但广泛足突融合组的收缩压及舒张压均高于轻度足突融合组(P<0.05)。广泛足突融合组TC、TG、LDL-c及24 h尿蛋白水平更高(均P<0.05),血白蛋白、eGFR水平及高尿酸血症的比例更低(均P<0.05)。两组间血红蛋白、肌酐及尿酸水平差异均无统计学差异(均P>0.05)。见表1。

2.3 IgAN患者的牛津分型病理比较在肾脏病理方面,所有患者光镜下均可观察到系膜细胞增生(M1)。广泛足突融合组的内皮细胞增生(E1)、节段性硬化或粘连(S1)及细胞或细胞纤维性新月体(C1-2)的比例更高(均P<0.05),而两组在肾小管萎缩或间质纤维化方面(T1-2)差异无统计学意义(P>0.05)。免疫荧光IgG、IgM及C3沉积在不同融合程度组中差异无统计学意义(均P>0.05)。见表2、3。

表2 不同足突融合程度的原发性IgAN患者的病理类型的比较[n(%)]

表3 不同足突融合程度的原发性IgAN患者肾组织免疫球蛋白及补体免疫荧光的比较[n(%)]

2.4 足突广泛融合的影响因素单因素Logistic回归分析显示舒张压、eGFR、TC、TG、LDL-c的升高与IgAN患者足突广泛融合有关。多因素Logistic回归分析显示TC升高是IgAN患者足突融合的独立危险因素。见表4。

3 讨论

本研究回顾性分析了2019年8月—2021年12月300例伴足突融合的IgAN患者的临床及病理特征。广泛足突融合组占比为15%,与其他文献[6]报告接近(18.3%～40.1%),数据的差异与患者所处地区、肾脏病理类型及电镜阅片差异等因素有关。IgAN伴广泛足突融合组肾病综合征比例,血压、TC、TG、LDL-c及24 h尿蛋白水平更高,而血白蛋白、eGFR水平及高尿酸血症比例更低。病理方面,伴广泛融合组的IgAN患者内皮细胞增生、节段性硬化或粘连及细胞或细胞纤维性新月体的比例更高。2016年发布的牛津分型更新[7]指出肾小球节段性硬化或粘连可能是对足细胞损伤的反应,肾小管极(尖端病变)足细胞的肥大或硬化与蛋白尿的增多和更快速的肾功能下降有关。在IgAN中,足细胞肥大或尖端病变的存在与蛋白尿密切相关,且未经治疗的患者预后较差[8]。细胞或细胞纤维性新月体是IgAN重要的预后指标,对IgAN进展到终末期肾脏病或eGFR减半的风险有预测作用[9-10]。足细胞损伤是各型肾小球肾炎常见的病理变化,如微小病变、局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾病。足突是毛细血管过滤屏障的主要组成部分。国外学者[11]研究显示足突融合程度与蛋白尿水平正相关。该研究也显示伴广泛足突融合的IgAN患者24 h蛋白尿水平更高。微小病变型肾病的患者也表现为足突广泛融合,临床表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和水肿。有研究[12]报道伴微小病变型肾病的IgAN经糖皮质激素的治疗后与微小病变型肾病有类似的良好预后,但该研究中伴广泛足突融合组的牛津分型的病理表现较重、肾功能更差、血压水平更高,因此伴广泛足突融合的IgAN患者的肾脏预后需要更进一步的研究来证实。

该研究显示舒张压、TC、TG、eGFR及LDL-c的升高与IgAN患者发生广泛足突融合有关。多因素Logistic分析显示TC升高是伴足突融合的IgAN患者的独立危险因素。血压可通过机械力的改变使足细胞的肌动蛋白骨架调整,从而发生足突融合。除机械应激外,肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活引起血管紧张素Ⅱ增加会导致足细胞蛋白和整合素β1的表达降低,这两者对于足细胞与GBM的黏附以及足细胞与其他 GBM 成分的相互作用至关重要[13]。国外研究[14]显示足细胞中过度的脂质积累可导致以线粒体氧化应激、炎症反应、肌动蛋白细胞骨架重塑、胰岛素抵抗和内质网应激为特征的脂毒性反应,最终引发足细胞损伤,乃至细胞凋亡和死亡。一项慢性肾脏病(CKD)与血脂代谢关系的研究[15]中显示CKD患者足细胞内脂质积累严重,在这种情况下,肾小球细胞结合和(或)摄取富含TG的LDL导致TG内吞方式增加,这可能在脂毒性中发挥作用,这种失调导致足细胞中脂质堆积,加速了CKD的进展。因此,提示临床上采用他汀类药物调整血脂或可改善足细胞损伤。

综上所述,该研究结果表明伴广泛足突融合的IgAN患者血压、血脂、伴肾病综合征比例更高,肾功能稍差,牛津分型的病理表现较重;TC升高是IgAN患者广泛足突融合的独立危险因素。提示临床上可采取相应措施控制总胆固醇水平,减轻足突融合。该研究也存在一定不足之处,为回顾性研究,未充分展开队列研究,且样本量偏少,可能存在一定偏倚。后续将对两组患者进行随访,比较不同的足突融合程度对肾脏不良预后的影响。