心肌缺血再灌注损伤中医辨证论治研究进展❋

李 睿,刘诗怡,纪树亮,吴 伟,章洁淳

(1. 广州中医药大学第一附属医院,广州 440100;2.汕头大学医学院第一附属医院,广东汕头 515041;3.广州医科大学附属中医医院,广州 440100)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)是导致全球人口死亡的主要原因之一,随着经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention, PCI)普及,目前我国AMI住院死亡率已降至4.3%,但术后无复流、微循环障碍、心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI)等问题日益突出[1]。China PEACE-AMI前瞻性队列研究显示,AMI患者1年病死率为28%,复发性AMI死亡率达32.1%[2-3]。心梗面积是预后的决定性因素,再灌注治疗可诱发缺血期间并不存在的损伤或使已有损伤加重,造成的心肌损伤甚至可达心梗面积50%[4]。MIRI病理生理机制涉及氧化应激、钙超载、线粒体功能障碍、内质网应激、细胞程序性死亡及自噬等多种复杂机制的交互作用,目前西医尚无防治MIRI的特效药物。近年研究表明辨证使用中药复方可通过多靶点、多环节调控有效改善MIRI,以下就MIRI中医病因病机、中药复方基础研究与临床应用作综述,以期为中医药防治MIRI提供新思路。

1 MIRI中医病机现代研究

MIRI是再灌注治疗手段的并发症之一,中医尚无相关病名,目前多归属于“胸痹”“真心痛”“心悸”等范畴。

1.1 阳微阴弦

自张仲景《金匾要略》提出胸痹心痛病机“阳微阴弦”后,温阳散寒治法成为后世医家论治冠心病的主流方法。有研究认为,MIRI中医病机仍应立足于“阳微阴弦”[5-6]。AMI患者接受介入治疗后气短、乏力甚至胸闷症状并未消除;加之抗栓药物有碍胃之弊,且术中难免对血管壁造成损伤,此皆可伤及正气。AMI患者因“痰阻血瘀寒凝”闭阻冠脉,而介入术后碎小斑块或血栓仍可脱落随血流阻塞远端微血管加重“血瘀”;再灌注后诱发氧化应激、炎症瀑布反应等可造成血管内皮及组织损伤而加重“痰阻”,故“阳微阴弦”仍与MIRI病机密切相关。研究显示,AMI患者介入术前以血瘀、痰浊证为主,而术后血瘀证虽有改善,但气、阴虚证候加重,提示MIRI中医病机仍处于“阳微阴弦”的动态变化之中[7]。

1.2 气虚血瘀

韩晶岩等[8]认为MIRI基本病机为气虚血瘀。一方面,MIRI心肌细胞线粒体三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)合酶功能受损,不能将H+蓄积的势能转化为ATP,引发心肌细胞能量代谢障碍即为“气虚”,予以补气药黄芪主要成分黄芪甲苷干预MIRI大鼠,可增加H+势能转化,促进ATP合成,改善心肌能量代谢,达到补气行气之效;另一方面,MIRI心肌细胞线粒体递氢体——线粒体复合物I活性降低,不能为ATP合酶提供足够H+以转化能量即为“血瘀”,活血药丹参主要成分丹参素可显著改善线粒体复合物I活性,增加H+传递及势能蓄积,改善心肌能量代谢的同时减少活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)生成,抑制钙离子超载、炎性细胞浸润及组织水肿等,改善冠脉微循环障碍,达到活血化瘀之效。

1.3 阳气亏虚,痰瘀互结

杜婷婷等[9]认为,MIRI气虚为本,血瘀痰浊为标。胸阳不振、心脉痹阻是AMI基本病机,再灌注治疗使闭塞血管骤然开通,具有“破血”效果,破血则耗气伤正;气虚运血无力,血行不畅,则瘀滞络脉;“血不利则为水”,气不化津,痰饮积聚,痰瘀互结,共同加剧冠脉微循环障碍。曹蛟等[10]认为,再灌注短时间内大量富氧血液流向远端缺血区,使缺血区心肌负荷加重,进一步耗伤心阳,严重者阳气暴脱可致恶性心律失常、心源性休克;痰瘀痹阻心脉是AMI关键因素,再灌注后痰浊血瘀等病理产物随血液流向远端缺血区,造成微血管损伤,甚则出现“无复流”现象。

1.4 阳衰阴盛,浊毒内侵

李辉等[11]认为,阳衰阴盛、浊毒内生是MIRI关键病机。痰瘀闭阻心脉使局部心肌组织缺血缺氧,阳气逐渐耗散,阴寒浊毒之邪凝聚。再灌注治疗虽冲破闭阻之痰瘀,然心肌阳气骤然来复,与阴寒极盛之缺血心肌形成格拒之态而耗损心阳;闭阻心脉之痰瘀与病理代谢产物即“浊毒”随血流流向远端心肌加重缺血损伤,甚则出现“无复流”。应用大辛大热之附子、干姜等破阴回阳可使缺血心肌阴阳相交而获良效。陈聪等[12]认为,MIRI基本病机属厥阴病,阻塞冠脉通过介入手段实施再通,使缺血心肌极盛之阴寒,由盛转衰,阳气来复;此时稚阳未长,阳不入阴,阴阳仍不相顺接,故而发生MIRI。若治以寒温并用之乌梅丸,则可使阳生阴长,气血相接,有效减少再灌注性心律失常。

1.5 热毒血瘀

陈可冀院士[13]指出,“瘀毒互结”是冠心病进展的重要病机,“瘀毒致变”是引发急性心血管事件的关键病理机转。王创畅等[14]提出岭南地区冠心病“热毒血瘀”病机学说,并指出MIRI心肌细胞遭受大量高强度应激原如炎症因子浸润、氧化应激、钙超载等,引发持续应激过度并激活细胞凋亡通路,导致心梗面积扩大及心功能恶化,与中医“血热瘀毒壅塞脉络”关系密切。李星星等[15]指出,内毒致病是MIRI的重要病机,冠心病患者平素嗜食肥甘厚味、饮食失调、精神压力过大等损伤脾土,导致火热内生及邪毒(脂毒、糖毒、酒毒、浊毒)积聚。火毒积聚日久,耗损营血,炼血为瘀,炼液为痰,火毒痰瘀相互胶结堵塞心脉则骤发心梗。冠脉介入术在开通闭塞血管的同时除碎小斑块或血栓脱落外,常伴炎症介质、黏附因子、ROS等“邪毒”代谢产物大量释放,使火毒痰瘀进一步胶结依附,加重心肌损伤。

2 中药复方防治MIRI基础研究

多种临床广泛运用的中药复方被证明在防治MIRI方面具有抗血栓、抗炎、抗氧化应激、调节线粒体能量代谢、改善内皮细胞损伤、抑制内质网应激,促进血管新生、抑制心肌细胞凋亡、调控自噬等多种保护效应。

2.1 温阳活血

Yang等[16]研究显示,心宝丸通过抑制MIRI过度自噬及内质网应激,减轻心肌细胞凋亡,改善心梗面积及心功能。肖钰雪等[17]研究显示,乌头赤石脂丸通过激活MIRI大鼠心肌磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, Akt)/糖原合成酶激酶 (glycogen synthase kinase, GSK)-3β信号通路,抑制过度自噬,减少心肌酶释放,改善心肌组织损伤。贾合磊等[18]研究表明,参附注射液通过激活PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路,抑制MIRI过度自噬,减轻心肌炎症浸润及氧化应激,改善心肌组织损伤。刘莹等[19]研究显示,温心方通过调控MIRI大鼠心肌沉默信息调节因子(silent information regulator, SIRT)1/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子 (peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator, PGC)-1α/雌激素受体相关受体 (recombinant estrogen-related receptor, ERR)α通路,提高心肌细胞线粒体氧化磷酸化水平,改善心肌能量代谢,减少心肌酶释放、心肌组织损伤及心梗面积。研究显示,暖心康可通过抑制测葡萄糖调节蛋白(glucose-regulated protein, GRP)78/CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白(CCAAT enhancer binding protein homologous protein, CHOP)/半胱天冬酶(cysteinyl aspartate specific protease, Caspase)12介导的内质网应激途径凋亡,下调线粒体融合蛋白(mitochondrial fusion protein, Mfn)2,稳定线粒体相关内质膜结构,减少MIRI线粒体与内质网过度耦联所触发的细胞凋亡,保护心肌细胞及心功能[20-21]。赵博等[22]研究显示,四逆汤通过内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、PI3K/Akt、缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor, HIF)1a等多通路发挥抗MIRI作用,并可下调缺氧/复氧(Hypoxia/Reoxygenation,H/R)心肌细胞Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2-associated X protein,Bax)/B淋巴细胞瘤(B-cell lymphoma,Bcl)-2凋亡通路,降低炎症因子及心肌酶学水平,减少细胞凋亡。王永洁等[23]研究发现,心脉隆注射液通过抑制MIRI凋亡蛋白(Bax/Bcl-2)表达,增加心脏冠脉血流量,减少心肌梗死面积及心酶水平,改善心脏射血功能。

2.2 益气活血

Chen等[24]研究显示,益气活血方通过抑制PTEN诱导假定激酶(PTEN-induced novel kinase, PINK)1/帕金森病蛋白(Parkinson's disease protein, Parkin)和腺病毒E1B 19kD相互作用蛋白(adenovirus E1B19kD interacting protein, BNIP)3/BNIP3样蛋白(BNIP3-like protein, NIX)介导的线粒体自噬,减少MIRI心肌细胞自噬体及自噬溶酶体的过度增加,稳定细胞线粒体膜电位及ATP含量,有效缓解氧化应激、细胞凋亡及心肌组织损伤。Zhou等[25]研究表明,冠心V号方通过抑制HIF-1a,上调铁蛋白重链和铁转运蛋白表达,维持细胞铁稳态,减少MIRI后细胞内铁沉积、线粒体损伤及ROS生成,改善心肌纤维化及心肌损伤。Zhou等[26]研究表明,心肌尔康及其主要成分苦参碱通过促进酪氨酸激酶(janus kinase, JAK)2/转录因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)3信号通路,上调Bcl-2/Bax表达,减少MIRI后心肌细胞凋亡及胶原沉积,改善心脏重构、纤维化及其射血功能。Liu等[27]研究发现,黄芪通痹汤可抑制高迁移率族蛋白(high mobility group, HMG)B1/Toll样受体(toll-like receptor, TLR)/髓样分化因子(myeloid differentiation factor , MyD)88/核因子(nuclear factor, NF)-κB介导的炎症瀑布级联反应,减轻MIRI后炎症浸润,促进心电导联ST段回落,改善心肌损伤。Yu等[28]研究显示,加味益气汤通过抑制自噬,上调钠钙交换体(sodium calcium exchanger,NCX) 1、肌浆网Ca2+-ATP酶及Bcl-2表达,减轻MIRI后细胞钙超载,改善心功能及心梗面积。研究显示,补阳还五汤可通过促进骨髓间充质干细胞定向心肌归巢及激活细胞自噬,减轻MIRI大鼠心肌细胞凋亡及氧化应激损伤,改善心梗面积及心功能[29-31]。柴松波等[32]研究显示,益气养阴方通过上调MIRI糖尿病大鼠心肌细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)/核因子E2相关因子(nuclear factor E2-related factor, Nrf)2/血红素加氧酶(hemeoxygenase, HO)-1信号通路,降低氧化应激及炎症因子水平,减少心肌细胞凋亡,改善心脏组织损伤及心功能。郑旭颖等[33]研究显示,炙甘草汤通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路,抑制MIRI心肌过度自噬,有效降低MIRI相关室速、室颤的发生率及持续时间。多项研究表明,芪参益气滴丸显著改善MIRI心肌细胞线粒体跨膜电位((mitochondrial transmembrane potential, MTP)损失、线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)持续开放、线粒体钙超载及ATP耗竭,促进线粒体复合物V及SIRT1表达,减少线粒体促凋亡因子释放,抑制ROS生成及炎症因子浸润,改善心肌能量代谢,增加冠状动脉血流量,减少再灌注性室颤发生率,减轻心肌组织及心功能损伤[8,34-35]。

2.3 行气通络

Wan等[36]研究显示,三味檀香胶囊通过抑制心肌细胞瞬时外向钾电流和快速延迟整流电流,减慢MIRI心肌早期和晚期复极,延长心室心电传导时间,加强心房传导弥散,有效增加心电QRS间期、动作电位时程及有效不应期,并减少跨壁复极化的异质性,显著降低MIRI心室颤动发生率,改善心脏功能。Yu等[37]研究发现,麝香保心丸通过下调竞争性内源性RNA-0005874表达,抑制微小RNA-543-3p降解及其下游丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)/mTOR信号通路激活,促进自噬流(自噬体生成及降解全过程),减轻Caspase-1/焦孔素(gasdermin,GSDM)D/白介素(interleukin, IL)-1β介导的细胞焦亡及氧化应激损伤,改善小鼠MIRI。Zhao等[38]研究显示,通脉方通过调节线粒体融合与裂变动态平衡,即上调Mfn2,下调线粒体裂变因子1,改善MIRI心肌线粒体超微结构的损伤,抑制mPTP开放,减少MTP损失及Ca2+、细胞色素C、凋亡诱导因子释放,减少ROS生成及细胞凋亡,改善心肌酶学水平、心功能及心梗面积。Meng等[39]研究表明,加味桃红四物汤通过上调血清干细胞因子和基质细胞衍生因子水平,促进内源性c-kit阳性和Sca-1阳性干细胞向心梗部位迁移聚集,减少心肌局部胶原沉积及纤维化,缓解MIRI心肌细胞凋亡、氧化应激损伤,改善心梗面积及心功能。萧闵等[40]研究显示,具有活血通脉、行气导滞功效的金香丹通过下调MIRI大鼠心肌NOD样受体相关蛋白(NOD-like receptor protein, NLRP)3/Caspase-1/IL-1β信号通路,抑制细胞焦亡及其炎症级联反应,改善大鼠MIRI。研究表明,血府逐瘀汤通过激活MIRI大鼠心肌PI3K/Akt和ERK信号通路,改善线粒体复合物Ⅰ和Ⅱ的氧化磷酸化水平;并下调腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)/mTOR信号通路抑制过度自噬,减轻心肌细胞凋亡及组织损伤[41-42]。研究显示,通心络胶囊通过激活PINK1/Parkin介导线粒体自噬,抑制蛋白泛素化,改善MIRI心肌线粒体嵴肿胀及线粒体膜破坏;促进EKR磷酸化表达,减轻细胞内钙超载及脾酪氨酸激酶介导的肥大细胞脱颗粒性炎症损伤;上调PI3K/Akt、ERK通路,调节血管内皮钙黏蛋白、内皮型一氧化氮合酶表达,减轻微血管内皮功能障碍及氧化应激损伤等多种效应发挥改善MIRI的保护作用[43-45]。

2.4 涤痰散结

研究显示,柴胡三参胶囊通过促进HIF-1α/BNIP3/NIX介导线粒体自噬,改善MTP水平;并抑制硫氧还蛋白互作蛋白(thioredoxin interacting protein, TXNIP)/NLRP3/Caspase-1/GSDMD介导的细胞焦亡,减轻氧化应激损伤,改善MIRI[46-47]。刘晓瑜等[48]研究显示,具有益气活血、祛瘀化痰之效的定心方1号方通过调控MIRI大鼠心肌GSK3β/Nrf2/HO-1信号通路,抑制氧化应激,减少心肌酶释放及心肌组织损伤。李想等[49]研究表明,瓜蒌薤白半夏汤通过抑制PINK1/Parkin通路介导的过度线粒体自噬,稳定线粒体结构,改善大鼠MIRI。杨海龙等[50]研究发现,丹蒌片通过抑制BNIP3介导的过度线粒体自噬,减少MIRI心肌细胞凋亡率,改善心功能。孟波勋等[51]研究显示,温阳通脉方(枳实薤白桂枝汤加人参、三七)通过抑制GRP78/CHOP/Caspase12介导的内质网应激途径凋亡,改善MIRI。张恒等[52]研究显示,枳实薤白桂枝汤通过上调MIRI心肌蛋白激酶C表达,激活心肌细胞缝隙连接蛋白(Connexin, Cx)43磷酸化,有效降低缝隙连接通透性并抑制润盘重构及NCX1表达,减轻细胞间钙超载扩散及心肌组织损伤。

2.5 解毒活血

研究表明,丹参通络解毒汤通过激活PI3K/Akt信号通路抑制MIRI过度自噬,减轻氧化应激损伤;且与内皮祖细胞移植联合可通过上调VGFR促进缺血再灌注区域心肌血管新生[53-55]。王秀珍等[56]研究显示,具有清热解毒,凉血活血功效的稳心丹通过稳定MIRI心肌细胞MTP,抑制线粒体细胞色素C的释放,减轻氧化应激、心肌细胞凋亡及心梗面积的扩大。付晓春等[57]研究显示,黄连解毒汤可下调MIRI大鼠心肌NF-κB通路,降低炎症因子、ROS及心肌酶学水平,改善心肌组织损伤及心梗面积。李睿等[58-59]研究发现,清热活血汤可促进序列相似性家族134成员B(family with sequence similarity 134 member, FAM134) B介导的内质网自噬,抑制MIRI内质网应激相关的凋亡途径的激活;并可调节MIRI心肌能量代谢障碍、抑制氧化应激及炎症损伤,减少心肌细胞凋亡及心梗面积。

3 中药复方防治MIRI临床应用

虽然中药复方防治MIRI基础研究多显示良好效果,然而相应的严格意义上的临床试验则相对较少。

3.1 益气温阳,活血通脉

王海涛等[60]纳入100例行急诊PCI术患者的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)显示,术后予芪苈强心胶囊联合曲美他嗪治疗显著降低围术期患者血清心肌酶学、炎症指标及氧化应激水平,减少术后1个月内心绞痛和心梗复发率。李俊龙等[61]纳入166例接受急诊PCI术的ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction, STEMI)患者(气阴两虚证)的临床观察显示,术后西药联合益心活血丸治疗30天,显著改善患者中医症候疗效及术后左室射血分数(left ventricular ejection fractions, LVEF),降低血清B型利钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-ProBNP)及脂蛋白相关磷脂酶(Lipoprotein-associated phospholipase,LP-PL)A2水平。一项纳入181例接受PCI术不稳定心绞痛患者的RCT研究显示,围术期予以参元丹联合西药治疗显著降低围术期心肌损伤的发生率,而30天内主要心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)发生率则无统计学差异[62]。Du等[63]纳入120例急诊PCI术后STEMI患者的RCT研究显示,标准治疗加用补气活血汤联合心脏康复治疗30天,显著提高临床总有效率,降低肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes, CK-MB)、肌钙蛋白(cardiac troponin, cTn)I、内皮素-1水平,改善心功能指数,并减少6个月内因心律失常、心衰及再发心梗入院率。杨向亚等[64]纳入102例AMI并发心衰患者的临床观察显示,补气强心汤联合常规治疗7天,可提高临床疗效,显著降低BNP、cTnI、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)α、基质金属蛋白酶9水平以及发病30天内全因死亡率。

3.2 通窍活血,散瘀止痛

Zhou等[65]纳入11项共1 389例非ST段抬高急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)患者的RCT荟萃分析显示,麝香保心丸联合西药治疗6～12个月有效降低MACE发生率(再发ACS、AMI、心衰发作及心源性死亡)、再入院率及心绞痛发作次数,且不良事件发生率无显著差异。Li等[66]纳入33项共3 458例接受PCI术ACS患者的RCT荟萃分析显示,围术期予丹红注射液联合常规治疗7～14天,显著降低MACE风险(恶性心律失常、复发性心肌梗死、心力衰竭和心源性死亡),改善TIMI血流,降低血清高敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)、IL-6、cTnI及BNP水平,提高LVEF。Hua等[67]纳入5项共539例接受PCI术AMI患者的RCT荟萃分析显示,围术期予血塞通注射液联合常规治疗2周可提高临床疗效(改善心绞痛,窒息,体力下降等症状),改善LVEF,降低术后BNP、TNF-α、IL-6、cTnI、CK-MB水平,减轻炎症反应及心肌损伤且不增加出血风险。Liu等[68]纳入8项共979例ACS患者RCT荟萃分析显示,速效救心丸联合常规治疗7～14天,显著降低AMI患者终点事件发生率(全因死亡率、严重心律失常及心室颤动发生率)。钟长鸣等[69]纳入16项共2 069例PCI术后AMI患者的RCT荟萃分析显示,复方丹参滴丸联合常规治疗3～6个月显著提高LVEF,降低BNP、IL-6和TNF-α水平。郭颖强等[70]纳入168例行急诊PCI术AMI患者的临床观察显示,冠心宁注射液联合常规西药治疗可降低患者术后1周内血清炎症因子、氧化应激及心肌酶学水平。一项纳入219例行急诊PCI术STEMI患者的多中心RCT(ENLEAT试验)显示,术前予负荷量通心络胶囊可呈时间依赖增加ST段回落程度,减少24 h无复流的发生率;且术后持续服用通心络胶囊6个月显著改善术后第7天及180天的心肌血流灌注,预防冠脉无复流,减少心肌梗死面积[71];杨跃进等[72]纳入3 797例STEMI患者的多中心双盲、安慰剂RCT(CTS-AMI试验)显示,在西医标准治疗(包括再灌注治疗和最佳药物治疗)基础上,通心络可进一步使患者30天和1年时MACE(包括心源性死亡、再发AMI、紧急冠脉血运重建及卒中)发生风险降低36%,且未增加严重出血事件。

3.3 清热解毒,活血化瘀

石锐等[73]纳入104例行急诊PCI术AMI患者的临床观察发现,化瘀解毒消痈方联合常规治疗6个月显著提高中医证候疗效,减少PCI术后1年内支架内再狭窄发生率。褚庆民等[74]纳入190例行急诊PCI术STEMI患者的临床观察显示,黄连解毒汤联合西医治疗7天提高临床总有效率,显著降低CK-MB、LP-PLA2、NT-proBNP水平,改善TIMI血流、LVEF及ST段抬高幅度。左强等[75]纳入362例STEMI患者的前瞻性、多中心队列研究表明,清热活血汤联合西医治疗是STEMI患者PCI术后1年内发生心源性死亡的独立保护因素且与其干预时长呈量效关系。

4 回顾与展望

长期以来,MIRI辨证分型沿用“胸痹心痛”标准,以“阳微阴弦”“气虚血瘀”为临床应用及基础研究的主要证候类型,结合现代病理生理研究成果提出的热毒血瘀证候打破传统温阳活血治法思路,为MIRI中医治疗提供新方向。

采用体内外分子生物学实验结合多组学方法对改善MIRI的中药复方进行验证性研究,显示出中药复方多靶点、多途径、多环节调控的优势。其中,干预的表型涉及抗凋亡、抗氧化应激、抗炎、抗纤维化、抑制钙超载、抗心律失常、降低心肌酶学水平,改善心肌组织损伤及心梗面积等;分子机制涉及ERK、MAPK/mTOR和PI3K/Akt/mTOR介导的自噬、PINK1/Parkin和BNIP3/NIX介导的线粒体自噬、FAM134B介导的内质网自噬、NLRP3/Caspase-1/IL-1β介导的细胞焦亡、TLR/MyD88/NF-κB介导的炎症浸润、Nrf2/HO-1介导的氧化应激损伤、GRP78/CHOP/Caspase12介导的内质网途径凋亡、线粒体融合与裂变的动态平衡、稳定MTP水平及ATP含量、抑制mPTP开放、改善线粒体复合物活性及氧化磷酸化水平、促进干细胞迁移与归巢、维持铁稳态、促进Cx43磷酸化表达、上调NCX1/Ca2+-ATP酶表达、延迟心电传导速度等。温阳活血和益气活血方剂作用机制主要体现在调控自噬及线粒体自噬,维持线粒体稳态以改善能量代谢方面;而行气通络、涤痰散结、清热解毒法主要体现在抑制细胞焦亡及其炎症浸润、调节选择性自噬,抗氧化损伤等方面。然而,目前运用现代医学方法研究不同或相同治法功用的中药复方可分别得出相似或相反的药效机制结论,中药复方“同病异治”的药效机制仍需进一步探讨,以期深入挖掘中医药辨证施治的科学内涵。

临床应用中,辨证使用中药复方联合西医治疗防治MIRI在疗效评价、替代指标甚至MACE发生等方面取得良好效果,部分通窍活血中成药如麝香保心丸、丹红注射液、速效救心丸及通心络胶囊等进行了大量或高质量的临床试验研究,初步显示中医药的协同治疗优势。然而,目前中医药治疗AMI-PCI术后的临床研究仍处于起步阶段,纳入的大部分研究仍为小样本、单中心、缺乏随机方案、盲法及样本量估算的临床观察;疗效指标主要集中在中医疗效及证候评分,以及心肌酶学、炎症因子或心功能等替代指标,关于硬终点指标MACE则探讨不足或未能显示统计学差异;更多长期预后指标如生活质量、冠状动脉疾病严重程度、左心室功能障碍和影像学证据等值得进一步探索;大部分制剂类型为丸剂,中药汤剂的临床研究仍有待探索。

MIRI是限制再灌注获益的重要因素,应基于中医辨证论治原理进一步深化各治法代表方剂的中医药基础和临床研究,筛选疗效确切的中药复方,为改善AMI临床预后发挥中医力量。