中药治疗偏头痛的研究述评❋

赵德喜

(长春中医药大学附属医院,长春 130021)

偏头痛是一种常见的慢性神经血管疾病,具有阵发性和复发性的特征,不仅降低患者的生活质量,还增加了患者的经济负担[1-2]。2017年全球疾病负担研究显示,按伤残损失健康生命年(years lived with disability,YLDs)计算,头痛疾患在我国是排名第8位的致残性疾病,其疾病负担在40～44岁之间可达高峰[3]。我国偏头痛的年患病率为9.3%,女性与男性之比约为2:1[4],多起病于儿童期、青春期和成年早期,1/7的病人在发作前可出现先兆症状[5]。偏头痛有着相当严重的危害,频繁和严重的头痛导致患者学习与工作能力下降、生活质量降低[6-7]。而且越来越多的研究表明,偏头痛与脑梗死、脑出血、抑郁症、癫痫、不宁腿综合征、眩晕、哮喘、颞下颌关节紊乱病、心血管疾病等均存在共病关系[8]。世界卫生组织已将其与痴呆、四肢瘫痪、严重精神病等同列为影响人类健康的四大疾病[9]。偏头痛患者似乎比其他疾病患者对药物的不良反应更敏感[10],也因其敏感性以及较差的耐受性使得预防性治疗存在实际应用方面的限制[11]。当前,我国偏头痛诊治的现状不容乐观,主要体现在预防性治疗不充分,患者就诊率不高以及镇痛药物过度使用等方面[12]。中医药治疗偏头痛显示出了独特的优势,近年来,大量研究证实中药治疗偏头痛疗效显著,其作用机制及靶点也被逐渐发现。

1 偏头痛中医病因病机

《黄帝内经》提出头痛是由于六淫入侵、五脏失调所引起;汉代张仲景将头痛病因分为内伤、外感或内伤与外感兼具;近现代中医家在继承这些病机理论的基础上开展了更加深入的研究,产生了许多独到的见解,使偏头痛的病因病机理论突破原有框架,有了新的进展。

王永炎院士团队认为,无论外感六淫还是内生五邪,都有可能损伤头部的络脉,影响气血流通而引起头痛[13]。因而头痛从络脉、病络进行辨证施治,最能切中病机、抓住要害。黄燕根据头痛的临床表现,主张从肝、瘀、痰、虚4个方面对头痛进行论治,不拘泥于某一辨证体系[14-15]。在五脏中偏重肝,在虚实之间偏重虚,在致病因素和病理产物方面偏重痰和瘀,虽看起来参差不齐,却是基于对病人的观察和分析,从临床中来、到临床中去,是认识疾病、积累经验的必由之路。陈宝田在长期的临床实践中总结出慢性头痛具有多风、多瘀、多湿、多虚的共同特点,提出“活血疏风”为本病的治疗大法[16-17]。胡希恕先生从《伤寒论》六经辨证体系认识疾病,提出辨证论治“是于患病机体一般的规律反应基础上,而适应整体,讲求疾病的通治方法”[18],应用经方辨治头痛,用方虽简,其效却宏。

笔者认为,经方医学是应对复杂性疾病的有效方法。比照偏头痛的现代医学诊断标准和《伤寒论》中六经病特点,不难发现偏头痛的发病特点与《伤寒论》六经辨证体系中少阳病的特点高度契合,据此提出了“从少阳病论治偏头痛”的学术观点[19],明确了“少阳枢机不利”是偏头痛及其共患疾病抑郁、焦虑、失眠的共同病机关键,在柴胡类方基础上化裁出“和解止痛方”治疗偏头痛疗效满意,为偏头痛提供了新的治疗思路和方法。但是,以经方治疗偏头痛的研究还有巨大空间,临床家用功于此,必有所得。

2 单味药及药对治疗偏头痛的研究

杨洪军等[20]从《中医方剂大辞典》收载的10余万首方剂中,选出502首以头痛为主治的方剂进行统计,发现川芎的使用率为诸药之冠。中药川芎是一味常用的活血行气药,其有效成分主要为挥发油、酚酸类的阿魏酸、川芎嗪等。川芎所含挥发油及水煎剂有镇静作用,同时水煎剂亦能对抗咖啡因的兴奋作用[21]。香附是治疗头痛的要药,如《杂病源流犀烛·头痛源流》记载“有臭毒头痛,必烦闷恶心,宜炒香附一味煎”,香附所含的三萜类化合物的镇痛效果与乙酰水杨酸相当,注射给药的效果更好[22-23]。

药对是单味药应用向复方过渡的重要环节,因其短小精练,极具临床实用性而被广泛应用,治疗偏头痛应用的对药很多,常见的有川芎-天麻、川芎-白芷、川芎-香附、石膏-荆芥、天南星-荆芥等。川芎-天麻共用即大芎丸(《圣济总录》),川芎-白芷共用即芷芎散(《普济方》),川芎-香附共用即芎附散(《丹溪心法》)[20]。

3 中药复方治疗偏头痛的疗效评价

《偏头痛中医临床实践指南(征求意见稿)》[24]对中医药治疗偏头痛进行了规范,指出川芎茶调散、散偏汤等5种经典名方及正天丸、头痛宁胶囊、养血清脑颗粒等4种中成药对偏头痛急性期及预防性治疗疗效确切,可以减轻患者偏头痛的发作频率与发作程度,提高生活质量。2016年《中国偏头痛防治指南》[25]也将中药纳入到偏头痛的治疗中。

王国有等[26]通过现代药理学研究证实,川芎茶调散可降低血液黏度、改善脑循环,具有中枢性镇痛作用,能够有效治疗偏头痛。Wu等[27]对纳入的15个临床对照实验中共1 377例患者进行分析,结果显示:三偏汤能明显改善患者的视觉模拟评分及头痛评分,降低头痛发作次数,治疗偏头痛疗效显著。李曼菲等[28]纳入12个临床对照实验共573名患者进行Meta分析,结果显示:血府逐瘀汤对偏头痛的总体疗效及治愈率较高。雷林等[29]对纳入23项研究共2 308例患者进行Meta分析,结果显示:与单用钙离子通道阻滞剂相比,联合应用养血清脑颗粒可提高有效率、减少头痛次数、减轻头痛强度、改善视觉模拟评分、减少头痛持续时间。吉萌萌等[30]纳入了16个临床对照实验共2 228例患者进行Meta分析表明:中成药头痛宁胶囊治疗偏头痛疗效显著,且不良反应发生率较低。高华萍等[31]纳入20个研究共1 807例患者进行Meta分析,结果显示:天舒胶囊在偏头痛治疗中不但有效率高而且能够减少头痛的持续时间和发作频率。陈倢等[32]对纳入的15个研究中共956例患者进行Meta分析,结果显示:正天丸在总有效率、偏头痛持续时间、发作次数、发作天数、发作程度、改善伴随症状(畏光、流泪)等方面均优于对照组。

4 中药治疗偏头痛的作用机制

经过临床研究证实,中药治疗偏头痛的疗效确切。因此,相关人员在此基础上对中药治疗偏头痛的作用机制进行了深入研究。

4.1 单味药及药对的作用机制

川芎可通过5-羟色胺1B受体基因(5-hydroxytryptamine 1B receptor gene,HTR1B)调节血管和神经系统以及多个炎症靶标,达到减轻头痛的目的[33]。香附所含的α-香附酮可能通过外周作用机制发挥镇痛作用[34]。黄志云等[35]研究结果显示:川芎-天麻醇提物治疗偏头痛效果优于水提物,其调节模型大鼠血清降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)、一氧化氮 (nitric oxide,NO)、血浆内皮素(endothelin,ET)、血浆血栓素(thromboxane,TX)B2、6-酮前列腺素(6-keto prostaglandin,6-Keto-PG) F1α等指标的水平及NO/ET、TXB2/6-Keto-PGF1α平衡,可能是其治疗偏头痛的部分机制。袁荣高等[36]通过网络药理学分析发现:senkyunolide M,riligustilide,levistolide A,chuanxiongterpene等16个化合物是川芎-天麻药对的主要活性成分,可通过与CGRP、p38、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、抑制性谷氨酸受体(inhibitory glutamate receptor,iGluR)5、NOS等18个靶蛋白作用,抑制神经源性炎症和神经递质的产生,降低源自三叉神经的感受器对伤害性信息的超敏化,并对抗皮层扩布性抑制,从而发挥治疗偏头痛的作用。吴莎等[37]研究结果显示:川芎-香附醇提物较水提物治疗偏头痛效果更优,川芎-香附可能通过调节神经递质和血管活性物质去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)、多巴胺(dopamine,DA)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindoleacetic acid,5-HIAA)、NO、NOS的释放,发挥治疗偏头痛的作用。杨胜等[38]研究结果显示:川芎-白芷药对能通过显著升高脑组织中5-HT的含量、降低CGRP的含量,达到治疗头痛的目的。有研究显示:川芎-白芷药对的化学成分对头痛、偏头痛的干预虽无直接作用的疾病靶点,但7个疾病靶点HTR2C、HTR2B、HTR1B、HTR1A、HTR1D、HTR1F、组胺受体H4(histamine receptor H4,HRH4)与多个药物靶点相关联,故推测川芎-白芷药对可间接作用于疾病相关靶点,从而通过调节患者5-HT来干预头痛和偏头痛[38-40]。

4.2 中药复方的作用机制

Yang等[41]研究结果显示:正天丸可能通过提高脑组织中三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的水平、降低活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)和丙二醛(malonaldehyde,MDA)的水平、上调核因子E2相关因子(nuclear factor E2‐related factor,Nrf)2/血红素加氧酶 (heme oxygenase,HO)-1/p38的表达水平而产生抗氧化应激效应,达到治疗偏头痛的目的。Sun等[42]认为天舒胶囊可能通过抑制单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO) -A和MAO-B的活性,上调5-HT、DA和NE在脑组织中的表达,达到治疗偏头痛的目的。聂西周等[43]研究结果显示:头痛宁胶囊呈现出的多分子、多靶点协同作用优势明显,主要活性成分可参与TNF通路的调节作用,从而达到治疗偏头痛的目的。Luo等[44]认为如意珍宝丸可能通过抑制脑电图痛波,升高P物质、脑啡肽原(proenkephalin,PENK)、阿片肽受体(opioid peptide receptor,DORR)水平,降低胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)、CGRP的表达,成为治疗偏头痛的有效药物。Wang等[45]认为和解止痛方可抑制伤害性痛觉相关神经递质5-HT、CGRP和CCK的活性,这可能与其上调大麻素I型受体(cannabinoid receptor type 1,CB1R)、下调环氧合酶(cyclooxygenase,COX)-2有关。李君仪等[46]研究发现:川芎茶调散可能是通过调控淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein, APP)、毒蕈碱型胆碱受体(muscarinic acetylcholine receptor,CHR)M2、趋化因子配体(chemokine ligand,CXCL)8、CXCL2、CXCL10等关键靶点,达到治疗偏头痛的目的。刘燕[47]的研究显示,散偏汤可以抑制伤害性感受传导通路中CGRP的蛋白表达,升高三叉神经节中PENK蛋白的表达,对偏头痛大鼠CGRP蛋白的表达起到抑制作用,并对内啡肽系统的镇痛作用产生一定影响。

中药治疗具有“整体调节”的特点,在减少偏头痛的发作频率、减轻头痛程度、获得远期疗效、提高生活质量方面均有优势。目前,尚有许多广泛应用于偏头痛治疗的中药方剂和中成药需要大样本的临床研究和深入的基础研究来明确其临床疗效和作用机制,这可能是本领域今后继续探索的方向。

5 结语

综上所述,针对偏头痛的治疗尚无良好的解决方案,主要原因是现代医学对偏头痛的认识存在多种学说,反映出本病病因的多样性。中医以“整体观念,辨证论治”的思想为指导,在治疗病机复杂类疾病上具有明显优势。今后,在广泛调研的基础上,制定偏头痛的诊疗规范,组织业界共同执行,对于提高治疗效率、减少临床花费、改善患者生活质量、获得科学数据、完善治疗方案具有重要意义。