临床肝脏病学所面临的挑战和发展趋势

李淑香 段维佳 赵新颜 尤红 贾继东

作者单位：100050 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心,国家消化系统疾病临床医学研究中心

随着人口结构和肝脏疾病谱的变化,以及新技术的广泛应用和医疗成本的不断攀升,肝病学领域正面临着许多机遇和挑战[1]。本文将简要介绍临床肝病学所面临的挑战及其发展趋势。

一、传染性肝病尚未消除,非传染性肝病已快速上升

过去几十年来,我国肝脏疾病谱发生很大的变化。一方面,随着新生儿乙型肝炎疫苗接种率不断提高,慢性乙型肝炎的新发率已经很低,但已经获得慢性感染者的人数依然很大。另一方面,酒精相关性肝病(ALD)及代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)等非传染性肝病的发生率不断上升。

以乙型肝炎为例,随着新生儿乙型肝炎疫苗接种率不断提高,2022年全球一般人群HBsAg流行率降低至3.2%,在5岁以下儿童流行率降至0.7%[2]。我国一般人群中HBsAg流行率降低至约5.6%,5岁以下人群中的感染率约0.1%;据此估算共有慢性HBV感染者约7000多万人[3]。

与此同时,随着生活水平不断提高,人们的饮食结构和生活方式发生了很大改变, ALD及MAFLD已快速增长为全球最常见的慢性肝病,已成为肝硬化和肝细胞癌的重要病因。2023年全球肝病负担报告指出,酒精使用障碍 (AUD) 的全球患病率约5.1%,酒精相关肝硬化约占欧洲、北美洲和拉丁美洲肝硬化患者的60%[4];而我国ALD的患病率也上升至约4.5%[5]。一项meta分析[6]显示,MAFLD的全球患病率约为32.4%,部分患者可进展为肝硬化甚至HCC[7]。而2020年的一项meta分析显示[8],中国大陆总体MAFLD患病率为29.88%。据横断面流行病学调查估算,我国药物性肝损伤的年发生率至少为23.8/10万,明显高于其他国家,且呈逐年上升趋势[9]。另外,随着认识水平和诊断技术的提高,近20年来在临床中诊断出的自身免疫性、遗传代谢性等少见疑难肝病也逐渐增多。一项meta分析显示[10],我国估算的原发性胆汁性胆管炎的患病率约20.5/10万,在亚太地区处于较高水平。

二、基础研究进展较快,但临床转化率有待提高

随着科学技术的不断进步,肝脏相关基础研究也取得了重要进展[11]。系统生物学包括高通量组学技术的出现,使我们能够理清宿主基因、转录、蛋白质、代谢物和脂质之间复杂的相互作用,以及宿主与其微生物组之间的相互作用,使我们有机会从整体水平上了解各种疾病的病因和发生机制[12]。应运而生的细胞疗法、基因疗法及靶向蛋白质降解等新型治疗方法,将不断改变肝病的治疗范式[11]。例如,利用成人肝脏干细胞或多能干细胞培养出类器官或球形体,可再现人类器官的结构和生理功能,从而有助于揭示肝脏疾病的发生机制并促进新药研发[13]。

然而,基础研究成果向临床应用的转化率仍然很低。根据我国科学技术部门数据统计,2008年至2017年,我国在本土地区申请的生物技术专利数超过16万件,但每年重大科技成果平均转化率仅为20%,其中医学科技成果转化率低于8%,远低于美国和日本的转化率(近70%)[14]。

三、新药临床研究不断加快,真实世界研究方兴未艾

肝病领域的相关诊断技术和新药研发日新月异。从近十年在ClinicalTrials.gov上已经注册的项目来看,临床研究主要集中在病毒性肝炎方面,其中乙型肝炎和丙型肝炎的临床研究数目分别为775和1166项。例如,最近发表的反义寡核苷酸新药Bepirovirsen 2b期临床试验结果,给慢性乙型肝炎的临床治愈带来了曙光[15]。其次是肝细胞癌(HCC)和MAFLD,其临床研究数目分别为501和287项[11]。其中免疫检查点抑制剂(ICB)、血管生成抑制剂、转化生长因子β途径抑制剂等多种靶向药物单用或联合,已经或正在探索用于HCC的一线或二线治疗,并大大改善了其临床结局[15, 16]。

同时,各国对来自于真实世界的观察性研究也日益受到重视。值得注意的是,观察性研究更容易受到患者选择、伴发疾病、合并用药、患者依从性及失访率等多种混杂因素的干扰[17]。因此,真实世界研究对方案设计、数据获取、数据处理和统计学分析等方面的要求反而更高,对其结果的解读也需要更多的方法学知识和审慎考量。

四、抓住机遇、迎接挑战,面向未来

因此,应加强学科建设,不断完善临床肝脏病学的学科体系。建立由检验(包括生化学、病毒学、免疫学及遗传学检测)、影像及病理等学科组成的肝病诊断平台,以及由药物、内镜、介入、肝移植及重症监护等专业组成的肝病治疗体系。不断优化知识结构、完善临床技能、规范诊疗行为,通过多学科协同,为肝病患者提供安全、有效的连续性诊疗服务。

加强医防融合,降低常见肝脏疾病的健康危害。通过科普宣传和社会动员,大幅度扩大慢性乙型肝炎和丙型肝炎的检出率,简化、优化抗病毒治疗适应证[18, 19],提高治疗率,从而降低肝硬化和HCC的发生率,提高HCC的早期诊断率和生存率[20],努力实现WHO提出的“2030年消除病毒性肝炎”全球战略目标。贯彻落实《“健康中国2030”规划纲要》,通过各种媒体增加大众科普力度,大力倡导健康生活方式,引导公众合理膳食、控烟限酒、增加运动,及时控制高血压、高血脂、高血糖和高体重,从而降低MAFLD及ALD的发生。

加强能力建设,提高对少见、疑难及危重肝病的诊断和救治水平。积极开展继续医学教育,采用信息技术、人工智能技术,帮助临床医生提高对自身免疫性及遗传代谢性等少见疑难肝病的诊断能力,以及对急性肝衰竭及终末期肝病的救治能力。构建全国性及区域性肝病专科协助网络,逐步改变常见肝病患者无谓占用宝贵的高端医疗资源,而少见疑难或危重肝病患者就医无门的局面。

加强临床研究,推动肝病学可持续发展。针对诊疗过程中发现的未满足的临床需求,通过设计合理的真实世界研究,将真实世界数据转化为有助于改善患者临床结局的真实世界证据。融合循证医学、价值医学及卫生经济学理念,为广大患者提供安全有效、可及性好、可负担性强的适宜诊疗技术,推动未来临床肝脏病学的可持续发展。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。