酒精性肝病

高沿航

作者单位：130061 长春 吉林大学第一医院感染病中心

酒精是全球范围内可预防性疾病发病和死亡的主要原因之一,也是肝脏疾病的最常见原因。酒精性肝病(ALD)涵盖不同的疾病表型,从脂肪变到炎症(脂肪性肝炎)、纤维化,并最终在一部分患者中发展为肝硬化及其相关并发症。ALD发病机制较为复杂,包括遗传和环境因素的相互作用,但确切机制尚存诸多未知。酒精性肝炎(AH)是ALD较为严重的临床表现,其特征是突发黄疸及肝脏疾病临床失代偿;通常,AH发生在有潜在ALD及主动饮酒者中。目前,尚无能够干预ALD的发病机制并阻止疾病的进展的靶向治疗方法被批准上市,因此,戒酒是改善该患者群体预后的最有效措施,戒酒仍然是ALD所有疾病阶段的一线治疗方法。对于药物治疗无效的终末期ALD患者,肝移植是改善预后的唯一途径,酒精性肝硬化失代偿期患者应考虑肝移植。在过去的近十年间,AH已成为对药物治疗无反应的早期肝移植一个新的适应证,在严格选定的患者中具有良好的临床结局。随着ALD在中国流行趋势的不断上升,伴随而来的社会、家庭、医保等诸多负担日益凸显,引人关注。回眸2023,本文拟对近一年内ALD在流行病学、危险因素、自然史、发病机制、诊断、治疗、预后评估及慢病管理等方面的主要进展做一总结,并突出戒酒管理对作为ALD病因因素和预后主要驱动因素干预的重要性。

一、流行病学

全球约有5.3%的死亡可归因于饮酒;此外,ALD疾病负担占全球所有疾病及损伤的5.1%。过度饮酒(AUD)在全球范围内对男性的影响大于女性,在低、中、发达国家因残疾造成的生命损失年数显著增加。关于酒精性脂肪变、酒精性肝炎和酒精性肝硬化全球估计的精确数据一直具有挑战性。在美国,根据NHANES数据,酒精性脂肪变估计为4.3%,这一数据在14年里保持稳定。然而,酒精性肝纤维化在同一时期有所增加。在AUD患者中,酒精性肝炎的患病率估计为10%～35%。在全球范围内,酒精性肝硬化的患病率估计为2360万代偿性肝硬化患者及246万失代偿性肝硬化患者。ALD对全球死亡率和肝脏相关死亡的疾病负担贡献巨大。2016年,在15岁及以上年龄组中,与AUD相关的肝病约占肝病死亡人数的50%。近几年,COVID-19大流行与全球酒精消耗量的显着增加有关,并可能增加ALD的疾病负担[1]。

中国慢性肝病人群占据全球的近1/3,是世界上肝病患者最多的国家之一,其中,包括640万酒精性肝硬化病例。近20年,亚洲地区ALD总体患病率为4.81%,中国为5.15%[2],未来20年又会发生什么呢?通过建立马尔可夫模型,模拟中国从2022年至2040年ALD的自然历史,预测未来近20年间不同模式下酒精消耗量变化(现状、过量饮酒每年分别减少2%、4%和8%)对中国ALD负担的潜在影响。如保持目前饮酒状态,2022年至2040年肝硬化累计新发病例预计为361万例,由酒精性肝硬化和肝细胞癌导致累计死亡196万例。如每年减少2%的过度饮酒,预计可避免30万与ALD相关的死亡,每年减少4%预计可预防约136万肝硬化新发病例和50万ALD相关死亡,每年减少8%将防止约200万新发肝硬化病例和82万例死亡。从个体、群体及政策多层面加强酒精限制干预措施对于减少ALD对中国人群的影响至关重要[3]。

二、危险因素

ALD作为主要的公共卫生负担之一,确定高危人群将有助于有效地确定实施公共卫生干预措施的目标。利用英国生物银行312 599名主动饮酒的成年人数据研究显示,饮酒模式、遗传易感性(多基因风险评分,PRS)和糖尿病与ALD发生风险之间呈现显著相互作用。狂饮和重度狂饮显著增加酒精性肝硬化的风险,较高的遗传易感性会进一步放大该风险。此外,重度狂饮和高PRS之间存在明显的相互作用。糖尿病在所有饮酒模式和PRS类别中都持续升高酒精性肝硬化发生风险,并与狂饮模式和遗传风险表现出显著的相互作用。酗酒、遗传和糖尿病对ALD发生具有协同效应,有可能确定高风险个体进行有针对性的干预和监测[4]。

另外,利用多基因评分预测模型发现,随着饮酒量的增加,死于酒精相关癌症、心血管疾病及全因的风险随之增高。在中国,较高的酒精摄入量增加了男性总体死亡和主要疾病患病的风险,没有遗传证据表明适度饮酒对包括心血管疾病在内的全因和特定原因死亡具有保护作用[5,6]。

三、发病机制

ALD作为人类最早认识的一种肝损伤在过去数十年间针对其发病机制开展了深入探索,从酒精及其代谢产物对肝细胞的直接损伤作用到氧化应激,再到近十年间开展的肠-肝-脑轴与免疫系统的互作,尽管尚存诸多未知,但随着内在机制不断被揭示,为未来治疗进步带来无限生机。酒精会直接破坏肠道和血脑屏障,尤其是肠道菌群组成和功能的改变,特别是胆汁酸稳态的改变,与肝损伤的发生息息相关,而这些改变可以在戒酒后得到改善。免疫系统的激活可由肠道屏障功能障碍和细菌、病原体相关分子模式(如脂多糖)、细胞因子和损伤相关分子模式的易位触发,这些因素反过来又促进肝和脑的炎症以及肝纤维化的进展;其他相关机制包括氧化应激、细胞凋亡、自噬以及肝细胞释放细胞外囊泡和miRNA等。

AH是ALD疾病谱中最受关注的表型之一,重症AH与高短期病死率相关。AH的存在与循环和肝中性粒细胞数量增加有关。从AH患者的血液中分离中性粒细胞,可观察到中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)的产生显著增加。在AH患者和酒精喂养小鼠中可观察到一种独特的低密度中性粒细胞(LDN)群体,这在健康对照组中不存在。AH患者外周血LDN和高密度中性粒细胞(HDN)的转录组分析显示,LDN表现出功能耗竭的表型,而HDN则被激活。与对照HDN相比,AH组HDN表现出更多的静息活性氧(ROS)产生,并且在脂多糖刺激下产生更多的ROS,而AH组 LDN对脂多糖没有应答。在体外酒精诱导NETs释放后,由HDN生成LDN,并且这种LDN亚群的功能下降,包括吞噬能力下降。此外,LDN的归巢能力降低,功能失调的中性粒细胞可停留在循环系统和肝脏中。AH中中性粒细胞的异质性包括HDN和LDN分别表现出过度激活或耗竭的转录组谱,有助于理解在AH患者中观察到作用相反的中性粒细胞表型,可指导针对中性粒细胞的治疗策略[7,8]。

目前,对于AH患者线粒体呼吸链(MRC)活动功能障碍的程度知之甚少,AH患者肝脏MRC活性及其对这种危及生命的肝脏疾病的严重程度和预后的潜在影响尚不清晰。检测98例AH患者(非重症17例,重症81例)和12例组织学正常的肝脏(NL)中MRC的活动性发现,与NL受试者相比,AH患者肝脏中5种MRC复合体的活性明显降低,重症AH患者的活性明显低于非重症AH患者;所有MRC复合体的活性与AH的严重程度呈负相关。复合体I和III的活性与皮质类固醇反应率呈显著正相关,与死亡率呈显著负相关;除MELD评分和皮质类固醇反应率外,复合物I活性与3个月死亡率显著相关,复合体III活性与6个月死亡率相关。AH患者肝脏中MRC活性明显降低,特别是MRC复合物I和III活性的损害似乎对AH患者的临床结局有显著影响[9]。过度饮酒可引起肝脏线粒体功能和动力学异常产生毒性作用,如脂肪酸氧化和氧化磷酸化受损,驱动氧化应激,已被确定为人类脂肪性肝炎的一个重要特征。另外,肝脏线粒体可以灵活地适应环境代谢条件,以防止甘油三酯和脂肪毒素在肝脏中的积累。随着对代谢性疾病相关(脂毒性)和酒精相关肝脏疾病共病的认识日益提高,有助于更好地了解二者在疾病进展中的相互作用和相互增强的特征[10]。

酒精干扰肝脏脂质合成和转运,脂质功能障碍在ALD发病机制中的作用值得关注。对315例ALD患者的配对肝脏和血浆样本以及51例健康对照者的血浆进行了基于质谱的脂质组学分析,将脂质水平与组织学纤维化、炎症和脂肪变性联系起来。在肝脏中检测到198种脂质,在血液循环中检测到236种脂质。大多数鞘脂(鞘磷脂和神经酰胺)和磷脂胆碱在肝脏和血浆中均下调,其中丰度越低与纤维化阶段越高相关。鞘磷脂与纤维化呈最明显的负相关,反映在肝脏和血浆中与肝脏炎症呈负相关,但这似乎是“纯ALD”的特征,因为伴有代谢综合征以及ALD/非酒精性脂肪肝重叠的患者鞘磷脂水平较高。芬兰和英国生物银行的孟德尔随机化研究表明,ALD是导致鞘磷脂水平低的原因,而过度饮酒与鞘磷脂水平低的遗传易感性无关。酒精性肝纤维化的特点是肝脏和血液中选择性和进行性脂质消耗,特别是鞘磷脂,这也与肝脏相关事件的进展有关[11]。

除AH患者中肝纤维化形成机制受到广泛讨论外,肝细胞特征丧失与AH的肝功能受损有关,从肝细胞的可塑性角度切入AH发病机制研究值得关注思考。在AH疾病状态下,肝细胞去分化产生具有肝胆(HB)表型的细胞,表达胆道和肝细胞标记物,并表现出不成熟的特征。HB和胆管反应(DR)细胞在失代偿性肝硬化和AH患者中增加,但只有HB细胞与肝功能不良和患者预后相关。HB细胞的转录组学分析显示,胆道特异性和肝细胞代谢的基因表达轻度减少。CXC亚型趋化因子受体4(CXCR4)通路在HB细胞中高度富集,并与疾病严重程度和肝细胞去分化相关。体外研究发现,CXCR4与胆道表型和肝细胞特征的丧失有关。慢性肝损伤中,肝脏过表达CXCR4降低肝细胞特异性基因表达谱,促进肝损伤;CXCR4缺失或给予抑制剂,可改善肝细胞去分化,减少DR和纤维化进展。CXCR4是肝细胞到胆管重编程的新驱动因素,也是阻止AH肝细胞去分化的潜在治疗靶点[12]。

肝细胞癌(HCC)是酒精相关性肝硬化患者最主要的并发症之一,年发病风险高达2.5%。尽管目前已确定了部分宿主遗传风险因素,但发生变异的大部分原因尚不清晰。PNPLA3中rs738409变异和TM6SF2中rss58542926变异与酒精性肝硬化患者HCC风险增加的相关性在全基因组意义上得到证实。TERT(端粒酶逆转录酶)中的一个新的位点rs2242652(A)与HCC风险降低相关,具有全基因组显著性,校正性别、年龄、体重指数和2型糖尿病等因素后,这种保护性关联仍然显著。TERT中的rs2242652是酒精性肝硬化患者发生HCC的一个新的保护性因子[13]。

相较于近年非酒精性脂肪性肝病以及病毒性肝病新药临床试验的蓬勃开展,ALD尤其是AH治疗新药的研发乏善可陈。治疗的进步根源于机制研究的深入和开展,高质量的基础研究必然推动着临床实践的发展,期待有更多的基础研究能够实现临床转化,ALD治疗领域的繁荣能早日来到。

四、 诊断

通过无创手段尽可能准确判断酒精和非酒精性脂肪性肝病进展期肝纤维化并从初级卫生机构转诊至上级医院进一步诊疗是阻止疾病向终末期进展的重要途径和管理策略。如何提高转诊的有效性、避免过度使用优质医疗资源是值得深入思考。

前瞻性地纳入普通人群和有ALD或NAFLD发生风险的人群,筛选阳性参与者(TE ≥ 8 kPa)进行肝活检;同时测量全体研究对象的增强肝纤维化检测(ELF)、纤维化-4指数(FIB-4)和NAFLD纤维化评分(NFS)。与FIB-4和NFS相比,ELF测试单独或联合FIB-4用于普通人群和高危人群的肝纤维化筛查减少了无效转诊的数量,能够更有效地判断肝纤维化的真实程度[14]。

识别肝癌高危个体是提高监测效率、实现早诊早治的关键环节。进展期慢性肝病患者发生肝细胞癌(HCC)的风险可能受到遗传因素的影响。一些单核苷酸多态性(SNP)已被报道为HCC的易感位点,特别是rs738409 (PNPLA3)、rs58542926 (TM6SF2)、rs187429064 (TM6SF2)、rs72613567 (HSD17B13)、rs429358 (APOE) 和rs641738 (MBOAT7),上述6个基因均参与脂质代谢。对前瞻性CirVir和CIRRAL队列中酒精和/或HCV(实现完全病毒学应答)的肝硬化患者评估上述6个SNP以及一个涉及Wnt-β-catenin通路的变异(WNT3A-WNT9A rs708113)。使用Fine-Gray模型结合7-SNP遗传风险评分(GRS)评估它们对HCC发生的预测价值。在1145例患者中,86例(7.5%)在43.7个月后发生HCC。PNPLA3和WNT3A-WNT9A变异与HCC的发生独立相关。多变量模型确定年龄、男性、糖尿病、血小板计数、γ-谷氨酰转移酶水平、白蛋白血症和GRS为独立危险因素。5年HCC预测的临床模型效能与aMAP评分相似,在这两个分数中加入GRS后,二者的预测能力均有提升。肝硬化患者可以通过影响脂质代谢和Wnt-β-catenin通路的变异来划分HCC风险等级,临床预测评分联合遗传信息可提高对HCC发生风险的预测能力[15]。

五、 并发症与共病

ALD慢病管理主要涉及三个方面：过度饮酒、肝脏疾病以及并发症和共病;基于酒精对全身多组织多器官的影响以及器官之间的交叉对话,使得针对ALD患者的临床实践颇具复杂性和挑战性。

在AH患者中急性肾损伤(AKI)的患病率以及对疾病结局的影响尚不明确。利用迄今最大规模的AH队列评估血清中AKI生物标志物以及强的松龙和己酮茶碱的调节作用。有198/1051(19%)参与者存在D0-AKI,另有119/571(21%)的AH患者在治疗中发生急性AKI。D0-AKI患者的90天病死率高于无AKI患者, 治疗中发生AIK患者的90天病死率高于无AKI患者。强的松龙治疗降低了AKI的发生率,但未降低死亡率。D0胆红素和IL-8联合、miR-6826-5p和miR-6811-3p可预测AKI的发生。AH患者中,AKI与90天病死率相关,强的松龙治疗与AKI发生率降低相关;IL-8和几种miRNA是预测AKI的潜在生物标志物。在AH患者中,应采取积极措施防治AKI以降低病死率[16]。

ALD患者除了肝脏受损以外,尚存诸多肝外疾病发生风险。通过对37项研究、涉及50 302人及随访155 820患者年的系统综述显示,糖尿病、心血管疾病(CVD)和肥胖在ALD患者中非常普遍(分别为5.4%、10.4%和20.8%)。酒精性脂肪肝的非肝脏死亡率为43.4/1000患者年,而AH的非肝脏死亡率为22.5/1000患者年。与健康对照组相比,ALD组相关疾病具有更高的死亡风险：CVD死亡的RR为2.4(1.6～3.8),非肝癌死亡的RR为2.2(1.6～2.9),感染死亡的RR为8.2(4.7～14.3)[17]。ALD患者通常具有CVD的危险因素,特别是在ALD诊断后,临床医生在治疗ALD患者同时应对其CVD危险因素开展积极监测,降低非肝脏原因病死率[18]。

六、 治疗

ALD的治疗主要涵盖三个主要方面：(1)治疗病因——过度饮酒;(2)治疗肝脏疾病本身;(3)治疗相关并发症及共病。目前,大量的机制研究集中于第二个方面,基于基础研究的进步也提出了诸多潜在新的治疗靶点和策略;同时,对过度饮酒的管理也日益受到关注。

药物治疗过度饮酒(MAUD)在肝硬化患者中的作用尚不明确,同时,这些药物对肝硬化患者的有效性和安全性的证据尚不充分。根据PRISMA指南对肝硬化患者的MAUD疗效进行系统回顾和荟萃分析,主要结局是戒酒(AA),安全性是次要结局。对4095篇文献中共纳入794例患者、具有4种不同AUD治疗方法的8项研究包括巴氯芬(n=6)、美他多辛(n=1)、阿坎酸(n=1)和粪便微生物群移植(n=1)。4项为队列研究,4项为随机临床试验(RCT)。MAUD与酒精消耗率降低相关,尽管异质性较高,但与安慰剂或标准治疗相比,AA增加了32%。在安全性方面,在接受MAUD治疗的165例严重不良事件中,只有5例(3%)可能与研究药物有关。肝硬化患者的MAUD能有效促进AA,且具有良好的安全性。戒酒始终是ALD的一线治疗,未来还需要进一步扩大研究规模,尤其是在晚期肝病患者中进一步开展有效性和安全性的研究[19]。

对于药物治疗无效的SAH患者,早期肝移植(LT)是唯一有效的治疗方法,如能执行严格和明确的方案,它与显著的生存获益及移植后可接受的恢复饮酒率相关。然而,SAH患者接受肝移植的情况仍存在较大可变性,需要更多前瞻性多中心研究重点关注移植前选择标准及更妥善的干预措施以及对肝移植后过度饮酒的管理[20]。ALD患者肝移植候选者的选择受到酒精复发(AR)风险的影响,提高预测AR的能力是此类患者的管理将十分有帮助。对2015年至2021年在美国单一移植中心接受肝移植的ALD患者进行回顾性分析,评估与移植后AR相关的社会心理因素,并比较高危酒精中毒风险(HRAR)、移植后持续饮酒(SALT)和斯坦福移植综合社会心理评估(SIPAT)评分在预测复发方面的表现。在219例ALD肝移植受者中,23例(11%)在37.5个月的中位随访期间发生AR。共病性精神疾病以及在医护人员建议戒酒后继续饮酒被发现与LT后AR显著相关。30分的SIPAT在区分有或没有肝移植后AR的ALD 肝移植受体上是最优的。在识别肝移植后AR方面,SIPAT优于HRAR和SALT评分。肝移植后的AR与精神疾病合并症以及不听从医护人员建议戒酒有关。尽管SIPAT在预测AR方面优于HRAR和SALT评分,但它们的预测能力仍然不佳,目前预测肝移植后AR的工具不应用于排除肝移植候选性[21]。

肠-肝轴被认为是ALD的关键驱动因素,利福昔明-α可改善肝硬化患者的肠屏障功能并减少全身炎症。一项研究者发起、随机、双盲、安慰剂对照的单中心2期试验,评价了利福昔明-α在ALD患者中的疗效和安全性。根据Kleiner纤维化评分,主要终点是组织学从基线至18个月治疗后至少降低一个纤维化分期,同时评估从基线至18个月至少进展一个纤维化分期的患者数量。136例ALD患者被随机分配到利福昔明-α组(n=68)或安慰剂组(n=68)。在符合方案分析集中,54例利福昔明-α组患者中有14例(26%)和54例安慰剂组患者中有15例(28%)在18个月后纤维化分期降低。在改良后的意向治疗分析集中,67例利福昔明-α组患者中有15例(22%),66例安慰剂组患者中有15例(23%)在18个月时纤维化分期降低。在符合方案分析集中,利福昔明-α组13例(24%)患者和安慰剂组23例(43%)患者的纤维化分期增加。在改良后的意向治疗分析集中,利福昔明-α组13例(19%)患者和安慰剂组23例(35%)患者的纤维化分期增加。不良事件发生人数[利福昔明-α组68例患者中48例(71%);安慰剂组68例中有53例(78%)]和严重不良事件[利福昔明-α组14例(21%);安慰剂组12例(18%)],两组间相似,未发现与治疗相关的严重不良事件[22]。未来,还需开展深入的靶向肠-肝轴的基础及应用研究,为实现肝病肠治提供理论及实践证据。

感染是SAH促发多器官功能不全的重要诱因,预防性抗生素治疗是严肃的主题,对SAH住院患者预防性使用的受益目前尚不清晰。一项多中心、随机、双盲临床试验比较了阿莫西林-克拉维酸与安慰剂对SAH住院并接受泼尼松龙治疗的患者病死率的影响。SAH患者被随机分配(1∶1分配),接受强的松龙联合阿莫西林-克拉维酸治疗(n=145)或强的松龙联合安慰剂治疗(n=147)。主要结局为60 d的全因死亡率;次要结局是90 d和180 d的全因死亡率,感染发生率、肝肾综合征发生率和60 d MELD评分低于17分的受试者比例,7 d时Lille评分<0.45的患者比例。所有患者均随访180 d。60 d全因死亡率在阿莫西林-克拉维酸组和安慰剂组中差异无统计学意义。阿莫西林-克拉维酸组60 d感染率显著低于对照组,其余3个次要结局均无显著差异。最常见的严重不良事件与肝功能衰竭、感染和胃肠道疾病有关。在住院的SAH患者中,阿莫西林-克拉维酸联合强的松龙与单用强的松龙相比,不能提高2个月生存率,不支持预防性使用抗生素提高SAH住院患者的生存率[23]。根据指南建议,对于Lille评分所反映的对治疗没有应答的SAH患者,应停止使用皮质类固醇,但应继续密切监测感染,并对已存在的感染进行抗生素治疗,因为,即使在停止使用皮质类固醇治疗后,感染的风险特别是肺部感染的风险仍然很高。此外,临床医生应评估所有SAH患者的感染情况,如果基线感染治疗后有活动性持续AH的特征,可以考虑将抗生素治疗与随后的皮质类固醇治疗重叠[24]。

七、 预后

失代偿期肝硬化患者病死率高。目前的预后评分包括终末期肝病(MELD)模型在内尚有未被满足的临床需求,亟需新的生物标志物出现,以提高预测的准确性,甚至预测并发症的发展。系统回顾和荟萃分析新的尿液和血液生物标志物及其预测失代偿肝硬化患者90 d病死率的能力,以及28 d和1年死亡率、急性慢性肝功能衰竭、急性肾损伤和其他并发症的发生;使用均值比(RoM)作为评估预测结果强度的关联度量。共纳入103篇文献中报道的29种不同的生物标志物,共31 362例患者,大多数研究是住院患者的前瞻性队列研究(Child-Pugh-Turcotte评分中位数为9分,MELD评分为18分),90 d总死亡率为0.27。预测90 d死亡率的RoM最高的是白细胞介素6 (IL-6),其次是尿中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白(uNGAL)及和肽素,上述这些标志物的RoMs均高于MELD (1.44, 95%CI1.42至1.46)。与单用MELD相比,IL-6、uNGAL及和肽素等新型生物标志物可提升失代偿期肝硬化患者预后预测能力[25]。

在代偿性酒精相关性肝硬化患者中,缺乏可靠的预后生物标志物。角蛋白18和肝细胞来源的大细胞外囊泡(lEV)浓度可反映疾病活动性,但它们预测肝脏相关事件的能力尚不清楚。有研究检测500例Child-Pugh A级酒精性肝硬化患者血浆角蛋白-18和肝细胞lEV浓度,分析其单独或与终末期肝病模型(MELD)和FibroTest评分联合预测2年肝脏相关事件的能力。结果显示,角蛋白-18和肝细胞lEV浓度随酒精摄入而升高。在入组时没有主动饮酒的患者中(n=419),角蛋白-18浓度预测2年后肝脏相关事件,独立于FibroTest和MELD。角蛋白-18浓度>285 U/L和FibroTest>0.74的患者在2年时肝脏相关事件的累积发生率为24%。当角蛋白-18浓度>285 U/L与MELD>10联合使用时,得到了类似的结果。在入组时积极饮酒的患者(n=81)中,肝细胞EV预测2年后肝脏相关事件,独立于FibroTest和MELD。肝细胞lEV浓度>50 U/L和FibroTest>0.74的患者2年时肝脏相关事件的累积发生率为62%。肝细胞lEV浓度>50 U/L与MELD>10联合使用,其鉴别能力较低。当使用根据Baveno VII标准定义的肝硬化失代偿作为终点时,获得了类似的结果。在Child-Pugh A级酒精性肝硬化患者中,将肝细胞来源生物标志物与FibroTest或MELD评分相结合可识别肝脏相关事件高风险患者,可用于临床试验中的风险分层和患者选择[26]。

戒酒作为ALD的一线治疗,对整体疾病自然史的影响深远,尤其对于已处于酒精性肝硬化阶段合并临床显著门脉高压的患者。对接受基线肝静脉压梯度(HVPG)测量并被诊断为具有临床意义的门静脉高压(HVPG≥10 mmHg)的酒精性肝硬化患者进行酒精戒断、肝功能失代偿和病死率的评估。共320例酒精性肝硬化患者,男性75.6%,87.5%为失代偿期,中位HVPG为20 mmHg,随访中位36个月。总体而言,241例(75.3%)患者保持戒酒,79例(24.7%)患者有主动饮酒。戒酒与肝功能失代偿风险、肝脏相关和全因死亡率显著降低相关。重要的是,戒酒显著降低HVPG 10～19 mmHg 和HVPG≥20 mmHg两组的肝脏失代偿累积发生率。戒酒患者与主动饮酒者的3年失代偿概率分别为：HVPG 10～19 mmHg组32.4%比60.0%, HVPG≥20 mmHg组57.5%比82.6%。戒酒能够改善酒精性肝硬化门静脉高压症所有阶段的预后,包括已经发展为高危门脉高压症的患者[27]。采取综合措施让ALD患者实现戒酒对于整体疾病管理至关重要。

八、结语

酒精滥用导致ALD对个体健康有着毁灭性的打击,深刻影响着整体社会健康,成为沉重的疾病与社会经济负担。随着酒精消耗量将在未来一段时间内显著增加,不同的国际组织呼吁各国政府应采取有效行动,实施公共卫生政策以减轻和预防酒精带来的相关危害。戒酒是唯一被证明可以提高ALD患者生存率的治疗选择,因此,对过度饮酒人群进行早期筛查、早期发现ALD至关重要。最终,从多维度采用综合措施减轻ALD负担。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。