慢加急性肝衰竭——新技术促进慢加急性肝衰竭早诊早治主动管理体系建立

沈梓萱 李海

作者单位：200001 上海交通大学医学院附属仁济医院消化科,上海市消化疾病研究所

2023年对于慢加急性肝衰竭(ACLF)的研究领域是富有成果的一年。在这一年中,来自全球的不同团队发表了许多新的发现,不仅深化了我们对这一复杂疾病的理解,也通过新技术为其诊断和治疗带来了新的思路。

在ACLF预测预后判断方面取得较多进展,由多项来源于高质量大队列的新预测模型发表。在预判ACLF预后方面,Kajal等[1]发现了由床旁即时超声心动图和血清生物标志物组成的模型来预测ACLF和脓毒症患者的预后;van den Boom等[2]发现了血管性血友病因子(VWF)可以用于预测失代偿性肝硬化患者和ACLF患者的90 d和30 d死亡率;Jalan等[3]建立了预测重症ACLF接受肝移植后的预后情况的SALT-M模型;中国地坛医院团队建立了由CXCL2、IL-8、总胆红素和年龄构成的免疫临床预后模型,用以预测HBV-ACLF患者的90 d结局[4];中国COSSH团队建立了预测急性失代偿住院的CHB患者7 d内发生ACLF的COSSH-onset-ACLFs评分[5];APASL-ACLF研究联盟(AARC)使用人工智能建立了预测ACLF预后的AARC-AI模型[6]。在代谢组学方面,基于CANONIC和PREDICT研究队列患者的非靶向代谢物筛选获得用于预测ACLF预后的CLIF-C MET模型[7]。基于中国CATCH-LIFE研究通过非靶向代谢物筛选与靶向代谢物验证获得代谢标记物与临床生化指标结合用于预测HBV相关ACLF发生和预后的模型[8],后者的特点是在非靶向筛选出代谢物基础上对目标代谢物进行靶向验证,从而为临床转化、在检验中心开展同质化检测开通了道路[15]。

在ACLF治疗方面,Jalan等发现,DIALIVE这种新型肝脏透析装置治疗后和对照组相比,尽管28 d死亡率和严重不良事件发生率无显著差异,但能加速ACLF的缓解[9];AARC发现,基线AARC评分、MELD评分及第3天动态SURFASA评分可准确识别早期激素治疗无应答的AIH-ACLF患者[10]。

在ACLF潜在可干预靶点的机制研究方面,中国COSSH团队发现,ETS2可以通过下调HMGB1或脂多糖触发的炎症反应来缓解ACLF,可能成为ACLF治疗的一个潜在靶点[11];中国华山医院团队发现,ACLF患者V型免疫球蛋白域抑制因子(VISTA)下调与CD4+T细胞激活、增殖和Th17细胞分化相关,从而导致严重的炎症反应和更高的死亡率,提示靶向VISTA拮抗的治疗潜力[12]。

2023年关于ACLF有两部国际指南和一部中国指南发布。欧洲肝脏协会(EASL)的ACLF临床实践指南[13]是其首次发布的ACLF指南,涉及肝衰竭的诊断、预后评估、治疗,包括纳入ICU管理和肝移植决策等方面。美国危重病医学学会(Society of Critical Care Medicine, SCCM)发布了关于成人急性和慢加急性肝衰竭在重症监护室(ICU)管理的指南[14]。中国中西医结合学会发布了《慢加急性肝衰竭中西医结合诊疗指南》[16],以“急黄”为辩证施治的证型建立具有循证依据支持的中医诊断标准、分型和治疗原则。

尽管在过去的一年中取得了许多新进展,有效降低ACLF高死亡率仍是目前临床上急需解决的关键问题。目前对ACLF管理模式主要为基于疾病自然病程中不同阶段死亡率进行分层治疗模式。因无法在ACLF早期阶段与其他具有相似临床表现、经治疗后可快速缓解的慢性肝病急性加重患者(如慢性肝病的急性肝损伤、肝硬化发生并发症的非ACLF患者)进行鉴别,只能等到患者出现肝或肝外器官衰竭时才给予ACLF诊断和后续干预,错失了从首诊至器官衰竭发生前疾病早诊早治的时机。

为使ACLF患者从首诊至器官衰竭发生前阶段被主动识别予以预警,实现(首诊)早识别、快转诊(至三甲专病病房)和(精准)早干预的目标,中国慢加急肝衰竭联盟(中国15家三甲医院组成的慢加急肝衰竭研究小组)提出分别利用AI及IVD(体外诊断试剂)新技术实现ACLF早诊早治的两阶段主动管理策略。即在第一个48 h内完成在首诊(基层)医院快速识别不良预后患者并及时转诊(三甲医院)专病病房,在第2个48 h内完成尚未发生器官衰竭的ACLF前期(Pre-ACLF)患者的精准诊断并针对已识别的诱因进行积极干预。

一、首诊预后不良的快速早筛模型与基层-专病病房转诊体系

CATCH-LIFE研究是中国慢加急性肝衰竭联盟于 2015 年牵头开展的以慢性肝病急性加重住院患者为研究对象的多中心、前瞻性的临床研究,包含患者数为2600例的探索队列[15]和患者数为1370例的验证队列[17,18]。以90 d不良结局(死亡与肝移植)为终点结局筛选出8个独立危险因素并建立短期预后模型作为首诊不良预后的早筛模型。

模型是由8项与短期(3个月)死亡独立相关的临床及生化指标构成的预后判断模型,包含年龄、肝硬化、门静脉曲张破裂出血、肝性脑病、胆红素、INR、血尿素氮和血清钠。它在CATCH-LIFE探索队列中建模,并在CATCH-LIFE验证队列中得到验证,区分度和校准度均较好,且优于现有的常用模型。该模型的参数在基层医院通过简单问诊及常规血生化检测即可在4～6 h内获取并完成预后评估,更适用于非专科医生使用。

以基层早筛模型为核心,中国慢加急性肝衰竭联盟开发出一款连接基层医院和三甲医院的双向转诊APP及数据库系统。基层医院医生首诊慢性肝病急性事件患者时,通过常规询问病史及进行肝肾功能、电解质及出凝血检查,即可在4 h内获得上述8项指标,并输入基层医院APP,通过系统模型判断该患者是否属于短期死亡高危人群。一旦该患者被判断为高危人群,在基层医院端APP得到反馈的同时,数据中心也向三甲医院专病病房医生端的APP提示该患者的所处医院和疾病状态,从而帮助专病病房与基层医院的直接沟通,并完成从首诊至入住专病病房48 h内的快速转诊。

为了进一步验证该早筛预警模型在基层医院是否能同样高效地识别出高死亡风险的慢性肝病急性加重患者,中国慢加急性肝衰竭联盟拟在全国20余家基层医院展开新的多中心、前瞻性临床研究。

二、代谢组精准诊断试剂盒

通过高质量非靶标代谢组平台技术对CATCH-LIFE队列中的千例以上慢性肝病急性加重(其中ACLF发生率为35%)患者血浆标本进行代谢组学分析,获得了ACLF患者组织损伤、系统炎症反应、细胞能量代谢异常、激素代谢与合成障碍、胆红素与胆汁酸严重紊乱以及体内肠菌代谢物异常等由代谢组阐述的七大病理生理机制[8],并通过商业化路径筛选出可预警ACLF器官衰竭发生的代谢物组合。上述代谢物组合经靶向代谢组验证能效[8],最终成功研发出Pre-ACLF的代谢物精准诊断试剂盒原型。同时开发出可以在标准化实验室利用普通质谱检测上述代谢物的LDT技术。后续将利用该技术开展真实世界验证队列,以验证标准化质谱检测代谢物技术是否能有效预警ACLF的发生。

总而言之,2023年全球的各个团队在ACLF的机制、治疗及预后预测方面都取得了进展,而中国的团队也利用建立的高质量多中心队列和组学筛选技术在ACLF预测方面形成了由中国证据支撑的精准预警新技术,推动了ACLF主动管理体系的建设。“早预警、早诊断、早治疗”这一主动管理方法,不仅有助于及时发现和处理疾病,还能显著提高患者的生存机会,相信其将为ACLF的疾病管理带来变革。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。