红景天预防阿尔茨海默病的效果和机理研究进展

王春媛 王智森 刘敏彦 王欣怡

1.石家庄藏诺药业股份有限公司，河北石家庄 050000；2.西藏藏诺药业股份有限公司，西藏日喀则 857000；3.石家庄学院，河北石家庄 050000

随着老年人口比例的增加，涉及认知功能异常的疾病患病率在逐步提高，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）已然成为必须应对的重大公共卫生问题之一，它是全球老年人群普遍遭遇的主要认知功能障碍之一。据统计，全球AD患者大约有3000万，预计到2030年，这一数据将突破6000万；截至2013年，全世界对AD的医疗负担已达到心脏病与肿瘤的总和，超过6000亿元，对认知功能不全预防用药的研究成为生命科学研究领域所关注的热点问题[1-3]。AD是最常见的老年失智疾病，其治疗困境一直被全球公共卫生界所关注。像多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏和美金刚等主流治疗AD的药物，只能在一定范围内提升患者的认知能力，却无法阻止、缓解或逆转病情的进展，同时还可能导致耐药性和毒副作用[4]。因此，寻求AD新的治疗途径以及研究新式防治AD药物是十分必要和紧迫的。

生长在寒冷中高海拔地区的多年生草本植物红景天，其提取物中含有苯丙素苷、类黄酮、香豆素、三萜、挥发油和氨基酸等生物活性元素。这些元素具有抗氧化、抗炎以及调节神经细胞死亡等多种保护神经系统的功效。红景天在神经系统生物机制方面具有重要作用，包括控制AD的神经系统功能和脑中蛋白质含量、对抗神经系统发炎和氧化应激反应、调节大脑能量代谢、降低神经元丢失以及控制神经细胞凋亡等方面[5-6]。因此，红景天成为探索提高认知能力和治疗AD的新途径之一。本文综述了红景天在提高认知能力和药物方面的研究进展。

1 红景天生药

一般条件下，当线粒体功能受损时，其膜的渗透性会发生异常变化，导致细胞内的细胞色素C（cytochrome C，Cyt-c）溢出线粒体外部，从而引发细胞死亡。B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的作用是通过调节线粒体膜的功能，从而控制Cyt-c的释放，以抑制细胞凋亡和维护细胞[7]。红景天提取物能够抑制神经细胞凋亡，促进B淋巴细胞瘤的表达，从而维持神经细胞的正常功能，并能大幅提高AD模型患者在侧颈总血管结扎情况下的学习能力水平。红景天提取物具有多重作用靶点，可以改善AD大鼠海马区体和大脑皮层中的病理学变化，例如改善β淀粉样蛋白（amyloid protein β，Aβ）沉积、干预tau蛋白、抑制炎性损伤、改善金属离子中毒等[8-9]。

2 红景天苷

高原红景天是中国原有的名贵藏药物。属于景天科红景天属花卉。现代科学研究表明，红景天在抗氧化损伤、消除自由基、改善机体新陈代谢、增加机体活性等领域具有特殊疗效[10]。近年来，红景天在提高大脑机能和改善记忆力方面的功效备受关注。在AD治疗领域，红景天的应用前景非常广阔。红景天苷是红景天的主要活性成分，它能够通过直接或间接的方式对多种细胞内分子和信号通路进行调节，从而改善神经退行性疾病症状。红景天苷可以通过多种机制来预防和治疗AD，包括降低Aβ的神经毒性、抑制神经细胞的凋亡、减少神经细胞的氧化应激和炎性损伤、延缓神经元的衰老过程以及保护线粒体。红景天苷处理后的AD患者海马体中的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）浓度明显提高，而丙二醛浓度也大幅度减少。红景天可通过促进细胞生长增殖，提高蛋白质、SOD和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathion peroxidase，GSH-Px）活性，从而改善自由基代谢，降低体内自由基对细胞的氧化损害；红景天苷可以显著改善Aβ1-40诱导的AD大鼠模型的学习和记忆水平，同时降低海马烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶诱导的OS水平，并促进改善由Aβ引起的AD模型患者的认知水平[11]。

2.1 抗氧化损伤

老化是由生物新陈代谢活动所产生的活性氧引发的长期伤害所致，活性氧自由基的存在会引发蛋白质的降解和细胞壁的破坏，进而导致神经元的结构和功能受损，最终导致认知障碍的发生。张佳等[12]的研究表明，在D-半乳糖腹腔注射和Aβ海马注射后的AD样本中，红景天苷处理后的AD患者海马体中的SOD浓度明显提高，而丙二醛浓度也显著降低。这表明红景天苷能够减轻神经元氧化应激、炎性损伤。

在人体正常状况下，适当的一氧化氮（nitric oxide，NO）含量可以起到抗衰老和维持毛细血管张力的效果，因为它是一种自由基信号传导剂。然而，在机体老化等条件下，如果生成的NO含量过高，则NO的正常代谢过程会产生含有不同抗氧化态的生物活性氮，从而破坏细胞的结构和机能。因此，维持适当的NO含量对于人体的健康非常重要[13]。Combs等[14]的研究发现，Aβ可透过活化小胶质细胞和星形胶质细胞，从而引发由诱导型一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，iNOS）介导的NO大量形成，进而破坏中枢神经蛋白质。研究指出，核转录因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）可能是抗炎和抗氧化应激的联合靶点[15]。蒋明德等[16]的动物研究结果显示，红景天苷具有抑制乙醛光氧化应激模型下大鼠左肝星状胞中NF-κB表达的能力。

2.2 减少线粒体的伤害程度

神经退行性疾病往往与线粒体受损和能量代谢紊乱密切相关。很多患者的身体内线粒体呼吸链综合体Ⅳ活力降低，线粒体呼吸链综合体Ⅳ的重要控制剂叠氮钠也会导致线粒体钙平衡降低，从而减少线粒体活性[17]。确保线粒体功能正常运转的关键在于保持膜电位的准确性。曹立莉等[18]采用共孵卵法创建了一个线粒体受损的实验模型，并运用人类神经母细胞瘤细胞系（SH-SY5Y）以及叠氮钠来检验红景天苷对线粒体损害的保护作用，研究发现，红景天苷能够有效抵御叠氮钠的破坏，防止其导致的线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential，MMP）下降，同时显著提升SH-SY5Y的生存功能。此外，Zhang等[19]的动物研究也证实红景天苷与SH-SY5Y细胞蛋白质共孵卵时，能够明显抑制因Aβ导致的MMP水平减少，但该抑制作用具有高度剂量依赖性。

2.3 促进神经元分化

红景天苷不仅具有抗氧化和耐受性功能，而且还能够刺激人类骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）向神经元方向分化。目前认为AD的病理机制与神经递质异常有关，而红景天能改善AD模型小鼠脑内海马CA1区单胺类神经递质（5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素）及谷氨酸浓度，从而改善记忆力。研究表明，红景天能改善AD模型小鼠脑内乙酰胆碱含量，提高乙酰胆碱酯酶活性，增加乙酰胆碱的合成[20]。此外，红景天还能增加海马神经细胞中谷氨酸含量，从而提高突触传递的效率。通过对小鼠的研究发现，红景天可以明显改善小鼠的记忆能力，其作用机制可能是通过提高海马神经细胞中5-羟色胺、多巴胺及谷氨酸浓度来改善突触传递功能，从而改善记忆功能[21]。因此，红景天在治疗AD方面可能有着很大的帮助。可以通过提高脑内乙酰胆碱含量来实现治疗效果。裴晶晶等[22]的研究结果显示，红景天苷可以与中枢神经机体的磷脂酰肌醇信息通道相互作用，这种相互作用可以在体外试验中得到验证。张明等[23]对红景天苷和维甲酸各自促进MSC蛋白质分化及神经元生效功能进行了比较，发现二者具有相似的作用，但红景天甙可诱导神经元蛋白质的分化，同时可增强脑源性营养因子和中枢神经细胞生长因子的功能。

2.4 抗炎

红景天中含有多种具有抗炎作用的化合物，它能够保护大脑免受炎症反应损伤，通过抑制神经炎症、减轻神经元损伤、减少神经细胞凋亡等方式，起到抗衰老和改善认知功能的作用。此外，红景天还有一定的抗菌消炎的作用，能够改善局部炎症以及调节免疫力。认知功能障碍与中枢神经网络系统的炎性反应有关[24]，在AD发展的阶段中，长期存在的炎症因素会引起小胶质细胞的长期激活，进而导致过度生成的发炎介质，导致神经元的死亡的结果是通过这种方式诱发的。王金华等[25]报道红景天苷能够减少AD患者海马区中过高表达的白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，其机制与红景天苷减轻神经炎症反应以降低神经元病理损伤有关。

3 红景天素

3.1 抗自由基

脑组织受多种因素影响，包括脑血流和神经递质，其中细胞内的线粒体功能障碍是AD病理改变的主要原因。红景天可以增加脑中的腺嘌呤核苷三磷酸浓度，提高线粒体活性，进而提高神经元膜电位和唤醒能力，还可控制神经细胞焦亡和提高脑细胞代谢率，从而提高葡萄糖利用率，保护神经细胞功能并改善认知障碍。自由基是导致AD患者脑部构造和功能变化的主要因素之一。目前科学家普遍认为AD发生机制和氧化过程有密切关系，已有研究证实Aβ本身可以导致自由基的产生[26]。自由基还可引起细胞脂质过氧化、蛋白质改性等一系列的毒副作用，损害蛋白质结构和能力。中枢神经系统对自由基更为敏感，易受损伤，最终导致退行性转变和认知能力降低。姜文华等[27]报道红景天素可以促进中枢神经系统的功能活动，清除自由基，促进细胞代谢，增强细胞活力，延缓细胞衰老，防止细胞退化、变性和凋亡从而改善机体的结构和功能提高机体生命力。红景天素可作为抗氧化剂，改善机体学习记忆能力，清除自由基保护神经元功能。谢桂琴等[28]的研究进一步证实了这一观点，其研究结果显示，经红景天素治疗后，AD患者海马神经细胞内的SOD、丙二醇和脂褐素含量均有明显下降，线粒体膜的稳定性得到显著提高，海马神经元发生性坏死细胞数也明显减少。这一研究结果表明，红景天素的抗氧化作用可以有效地对抗自由基引起的氧化损伤，从而明显改善中枢神经机体的老化疾病。

3.2 抗老化

潘力等[29]利用透射电子显微镜检测发现红景天素对年长大鼠大脑皮质老化影响的成果。在这项研究中，他们观察到，年长大鼠皮层的神经元数量增多，脂褐素明显增加；除此之外，他们还发现红景天素具有显著改善中枢神经细胞、突触以及网格蛋白的一些退化改变，提示随着年龄的增长，溶酶体功能性蛋白-酸性磷酸酶（acid phosphatase，ACPase）的表达率增高，而尼氏体在中枢神经细胞中主要负责神经传递物质如功能蛋白的生成。红景天素能够减轻大脑皮质超微结构老化征象，具有延缓或预防衰老的作用。端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）主要在海马神经元表达，其功能在于维持线粒体的正常结构和功能。缺乏TERT会导致海马神经元氧化应激损伤加重，从而加速神经元衰老进程。Zhang等[30]报道红景天苷能够显著增加原代大鼠海马神经元的数量和体积，提高SOD和GSH-Px水平。这些作用明显改善衰老小鼠的空间和学习记忆功能，减轻神经元的退化和损伤。

4 总结与展望

AD与人体的衰老过程及人体组织细胞的退行性变化相关，这些异常主要由自由基的毒副作用引发。由于AD认知功能障碍的发生机制极为复杂，因此尽管一些新药已经被证实能够明显改善疾病症状，但由于它们通常都极易形成长期耐药性，因此需要进一步研究临床治疗效果和安全性。目前，临床医疗广泛使用了某些Ach抑制剂以及非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，但它们的临床疗效和安全性仍需进一步研究，其他大多数新药目前仍无法进行第三阶段的药物临床试验。中医药具备多途径、多靶点相互调控的优点。很多传统中医药己经被论证可明显改善认知功能障碍。在预防或辅助和防治认知功能障碍有关病症方面，中医药有非常宽广的发展前景。红景天及其主要活性成份红景天素和红景天苷等，能促进中枢胆碱能系统的功能活性，是预防认知功能障碍等有关疾病的潜力药物。

红景天对提高机体认知功能具有重要作用。目前的研究结果表明，红景天能保护大脑组织，有效改善记忆力、认知功能、精神状态和情绪等方面的变化。红景天具有保护大脑组织的作用，其机制可能与红景天有效成分和生物活性物质的综合作用有关。红景天可通过影响脑内神经递质的水平来改善认知功能，从而达到抗AD的作用。其机制可能与红景天能够改善神经元的功能，增加神经元突触密度和突触长度以及增强脑内神经营养因子水平有关。目前对于红景天防治认知功能障碍的效果及原理的深入研究尚处在探索阶段，仍有待于更进一步的深入探讨。