新型驱蚊虫成分及制剂的研究概况

杨晴晴 范开元 郭 锦 李灵芝

武警后勤学院卫生勤务系，天津 300309

蚊虫可传播疟疾、出血热、寨卡、乙脑等疾病，是世界上最具致命性的昆虫媒介之一。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的统计数据表明，由蚊子传播的疟疾每年将影响数百万人[1]。而全球气候逐渐变暖和人类地理分布的深度拓宽，也给人类应对各种蚊虫传播疾病带来严峻挑战。据预测，生活在疟疾传播潜在风险区域内的人口比例将增加45%～60%[2]。如何更有效地驱除、杀灭蚊虫已成为全球性研究课题。20世纪40年代开发的避蚊胺（N，N-二乙基间基苯甲酰胺），是一种广谱驱蚊虫剂，趋避效果显著而持久[3]。此外，溴氰菊酯、六氯环已烷（六六六）、双对氯苯基三氯乙烷等长期以来也在全球驱蚊市场上占据主要地位。但上述趋避产品也存在明显的不足，如：可能会导致蚊虫抗药性、造成环境污染、带来人类健康风险[4-5]。因此，开发新型驱蚊虫活性成分正在被世界各国广泛关注。本文综述石墨烯衍生物、环境友好型植物精油、部分合成化学品在驱蚊虫方面的应用研究。

1 石墨烯衍生物驱蚊虫研究

石墨烯作为一种具有巨大潜力的2D纳米材料，近十年来广泛应用于药物传递和生物医学领域，尤其被开发应用于各种可穿戴技术，用以提供更先进的功能，如传感功能、温度调节功能，化学、机械或辐射防护功能。2019年美国布朗大学的一项研究表明，石墨烯衍生物氧化石墨烯（graphene oxide，GO）和还原性氧化石墨烯（reduced graphene oxide，rGO）具有驱蚊功效，为发展新型驱蚊药物载体和成分拓宽了视角[6]。GO用于载药的研究已有大量报道，正在成为植物保护和驱蚊虫研究的新热点。

1.1 石墨烯衍生物的驱蚊作用

Castilho等[6]的研究通过观察埃及伊蚊在人体皮肤的停留、叮咬行为，发现干燥状态的石墨烯或GO纳米片薄膜可以显著减少皮肤受蚊虫叮咬的频率。值得注意的是，当测试人员用GO薄膜覆盖贴紧皮肤后，蚊子不仅无法叮咬被保护的皮肤，而且对于裸露在外的皮肤也不会进行叮咬。这是由于致密的纳米材料阻挡了各种化学分子对身体的渗透，具备高效的分子屏障功能，因而无法通过多种化学感受途径探测到人体所在位置，进而停留和叮咬[7-8]。这项研究能促使新型防蚊衣的研发，减少驱蚊产品的使用次数，降低热带地区居住人士罹患由蚊虫传播疾病（登革热、日本脑炎）的风险[9]。

研究还将水或人类汗液作为分子引诱剂置于GO的外层表面，破坏纳米分子的屏障作用，进一步观察其驱蚊效果。通过机械穿刺现象的数学模型证实，此时石墨烯薄膜会依靠其耐穿刺性能来产生机械屏障效应避免蚊子的叮咬。但在过量水分、汗液环境下，GO薄膜会吸收水分转变为柔软的水凝胶，从而丧失蚊虫防护性。

1.2 石墨烯衍生物作为驱蚊药物载体

GO具有比表面积大、靶向性强、释放可控、生物相容性好等卓越特性，对其进行功能性化学修饰，可进一步提高其比表面积及增加活性位点，故而作为一种新型药物载体在生物医学领域广泛应用[10]。溴氰菊酯是一种典型的拟菊酯杀虫剂，对蚊虫的毒性最高，但具有人体接触性毒性。Song[11]等研究开发了羧甲基壳聚糖修饰的GO作为溴氰菊酯载体，获得了低毒、高效、长效的杀虫效果。他们还报道了聚乙二醇修饰的GO作为水不溶性驱蚊虫成分（如苯甲酸苯甲酯）的纳米载体，大大提升水溶性，达到了可持续性杀虫目的[12]。

2 植物精油驱蚊虫研究

精油（essential oils，EOs）是具有多种官能团的挥发性碳氢混合物。作为安全、有效、经济、环境友好的蚊虫防治手段，日益受到人们的关注。现在EOs工业以每年5%的速度增长，能够为生产有效的植物性杀虫剂提供原材料，预计到2025年，中国将获得全球驱蚊虫市场的7%份额[13]。目前具有开发为新型驱蚊、灭蚊剂潜力的EOs主要有猫薄荷挥发油、百里香挥发油、丁香挥发油、香茅EOs等。而且发现中药植物EOs的驱避活性与单萜、倍半萜成分的存在有关，包括α-苯烯、β-石竹烯、苯丙素、柠檬烯、香茅酚和百里香酚等[14]。可从开发新配方、添加协同剂以及生产组合驱蚊剂等方面着手，进一步提高EOs提取物驱避剂的有效性。

2.1 唇形科植物挥发油驱蚊研究

猫薄荷（Nepeta cataria L.）是唇形科、荆芥属多年生直立草本。在蚊虫趋避实验中，猫薄荷挥发油有较长的有效保护时间，且随着浓度的升高而延长，当浓度达到40%时，有效保护时间高于国家A级驱蚊剂标准（6 h）[15]。其挥发油主要成分为萜烯类，其中一种活性成分假荆芥内酯的驱蚊活性为驱蚊剂DEET的十倍，而且对皮肤无刺激性、无过敏性、无毒。

百里香（Thymus vulgaris L.）是一种多年生唇形科植物，为地中海地区所特有。文献报道其发挥驱蚊作用的主要成分有：百里香酚、香芹酚、香荆芥酚等[16]。Pavela[17]研究发现百里香酚对3、4龄蚊子幼虫的LD50分别为32.9和14.2 mg/L。由于挥发油使用时容易降解和挥发，使其适用性受到限制。Maiaa等[18-19]开发了可生物降解的百里香酚杀幼虫制剂，主要是以玉米淀粉为壁材，采用热塑性挤压法制备成控释体系，杀虫起效浓度较未包裹的百里香酚降低了3倍，并显著延长了残留效应，在10 d内可使幼虫病死率保持在100%。

2.2 桑科、芸香科等挥发油活性成分驱蚊研究

Rossi等[20]鉴定了桑科中两种大麻变异株的雌雄同株、雌花、雄花，证实其主要成分为单萜和倍半萜烃，具有驱蚊和抗炎作用，且LC50＜80 ppm，并初步探索制备了其EOs的纳米乳剂。雄花是大麻植物工业生产中的废物，故对大麻EOs的应用研究具有工业废物利用的环保优势和商业优势。Jian等[21]考察了两种芸香科植物：柑橘、葡萄柚EOs对白纹伊蚊幼虫的驱避活性，分析发现其主要成分柠檬烯的杀幼虫活性强大，LC50=39.7 ppm，且制备了柠檬烯纳米乳液剂与溶液剂对比，前者杀幼虫活性持续时间长。因而，芸香科植物EOs是开发新型杀幼虫剂的潜在资源之一，纳米乳化是改善天然EOs理化性质和杀幼虫效果的有效方法。

2.3 EOs驱蚊虫相关作用机制

虽然EOs的杀蚊虫功效已被大量实验和数据所证实，但关于其对蚊虫的作用机制的报道较少。在Scotti等[22]的研究证实萜烯和苯丙素使蚊虫蛋白质/酶失活的基础上，主要发展出了3种驱蚊虫作用机制：①通过抑制乙酰胆碱酯酶活性调节杀幼虫活性，如：姜科植物EOs、樟科植物EOs（芳樟醇）等[23]；②另一个可能的靶点是干扰蚊虫的γ-氨基丁酸氯离子门控通道，如，百里香酚、木香EOs等[24]；③苯乙醇胺（章鱼胺）也是驱蚊虫活性的一个靶点，与EOs对蚊虫的急性和亚急性致死效应相关[25]。

3 合成化合物驱蚊虫研究

有研究发现，避蚊胺驱蚊有效，但会造成皮肤刺激，且作用维持时间短，价格相对昂贵，最重要的是蚊子会产生抗药性。随着蚊虫耐药性问题日益严重，加快化学杀虫剂更新换代，实现对蚊虫的大范围有效控制也越来越受到重视[26]。

3.1 基于蚊子嗅觉阻断的化合物研究

Sougoufara等[27]研究发现目标蚊群对再次接触气味的认知躲避行为是产生抗药性的重要决定因素。Raji等[28]研究发现埃及伊蚊探测能力与气味受体密切相关，阻断该通路可能是驱蚊剂设计的重要策略，同时该通路的阻断也可增强现有驱蚊剂如：避蚊胺或异丙啶的效力。美国科学家从50多万种化合物中筛选出两个化合物，分别为丙酮酸乙酯和环戊酮，试验证实丙酮酸乙酯能很好地“蒙蔽”蚊子的嗅觉神经元，从而减少皮肤受饥饿蚊子的叮咬。环戊酮的味道很受蚊子喜爱，能用于诱捕蚊子[29]。基于上述研究成果，研究人员正与公司联合开发一款具有芳香气味的驱蚊贴。

3.2 基于其他驱蚊机制的化合物研究

2020年Venugopala等[30]合成了毒性低、环境安全的新型2-芳基-2，3-二氢醌唑啉4-酮衍生物，与乙酰胆碱酯酶靶点高度结合，表现为强杀虫活性。2021年Selvaraj等[31]合成了11种新型蒽醌类衍生物（化合物1a-1k），作用靶点是蚊虫的气味蛋白受体。其中化合物1c活性较高，与标准氯菊酯的LD50（25.49 mg/ml）相比，其对致倦库蚊的LD50降为20.92 mg/ml。Ueno等[32]新合成了15种四氢喹啉类似物（tetrahydroquinoline analogues，THQ），与蚊子蜕皮素受体特异性结合，可开发为新型蚊虫控制剂。且定量构效关系实验表明，THQ的酰基部分含杂芳基时与白纹伊蚊的蜕皮酮受体结合最强，对白纹伊蚊的杀幼虫活性最强。

4 总结与展望

本文主要总结了石墨烯衍生物、环境友好型植物EOs以及部分合成化学品在驱蚊虫方面的研究概况。其中，石墨烯衍生物通过多种机制发挥驱蚊作用，也可作为驱蚊载体提升药物水溶性，实现长效杀虫效果。但目前在开发新型防蚊衣和药物载体方面仍存在成本过高和人体安全性的问题，难以大批量生产及投入使用[33]。因而石墨烯及其衍生物的提纯技术仍需进一步研究提升，人体毒性仍需进一步探索。再者，各类植物EOs如唇形科的猫薄荷、百里香EOs，桑科的大麻EOs，芸香科的柑橘、葡萄柚EOs，桃金娘科的桉树EOs等具有良好的驱蚊效果和环境安全性，但存在挥发性强、容易降解、驱蚊效果不稳定等问题，目前采用的纳米封装、微乳化药剂技术有助于提高EOs稳定性、驱蚊效果和消费者可接受性，促进其商业化推广使用[34]。另外，EOs组成复杂，有效成分及其驱蚊机制难以明确，原料药质量严重影响驱蚊效果，是目前制约EOs类驱蚊制剂发展的主要因素[24]。在化学驱蚊虫剂方面，蚊虫耐药性加快了化学杀虫剂更新换代。基于蚊子嗅觉阻断、乙酰胆碱酯酶靶点、气味蛋白受体靶点等新合成的化合物表现出强杀虫活性，是新一代驱蚊虫剂的良好候选物。