头颈部鳞状细胞癌的发病机制研究进展

热依汉古丽·穆合塔尔 多力昆·吾甫尔 阿地拉·阿布力孜

1.新疆医科大学，新疆乌鲁木齐 830011；2.新疆维吾尔自治区人民医院颌面外科，新疆乌鲁木齐 830011

头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinom，HNSCC）在全世界频发，在全球恶性肿瘤中排名第六，具有较高病死率，其5年生存率严重不足5%，患者的生命健康受到了严重影响[1]。口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）占所有HNSCC的95%以上，具有与HNSCC相同的发病特点，其癌症致死率排名前八位[2]；OSCC多发于舌、颊、牙龈及唇等部位，主要发生于其所在位置黏膜表面[3]，吸烟、饮酒和咀嚼槟榔等行为均可作为该病的主要危险因素，且其与HPV和EB等病毒导致的感染也密切相关，其发病机制主要与基因水平、分子信号通路以及遗传等因素有关，本文将对近年来HNSCC发病机制的相关文献进行检索，并基于国内外研究最新共识做一综述。

1 基因水平

1.1 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶1（ hypoxanthine phosphoribosyl transferase 1，HPRT1）基因

有研究表明[4]，HPRT1在HNSCC组织中转录和表达上调，且说明此时患者处于高临床T分期、淋巴转移及预后不良的风险。在恶性环境下HPRT1的过表达可增强肿瘤细胞的侵袭能力，尤其可增强喉癌细胞的侵袭能力，主要是通过在嘌呤、药物及次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶-其他酶代谢中起到促进作用来完成，提示HPRT1可能在HNSCC的发生发展中起重要作用。

1.2 转铁蛋白1（transferrin receptor 1，TFR1）和溶质载体家族40（铁调控转运蛋白）成员1（solute carrier family 40，SLC40A1）

TFR1和SLC40A1[5]基因在铁代谢调控中起到尤为重要的作用，其表达在HNSCC和鼻咽癌中发生异常会对患者发病及预后产生极大影响。一方面，前者高转录或后者低转录时说明患者处于高临床分期、淋巴管浸润及预后不良的风险阶段；另一方面，前者低表达可明显抑制鼻咽癌细胞的增殖能力。两种基因在上述两种癌症（HNSCC和鼻咽癌）的诊断、选择干预措施及判断预后过程中起到标志性作用，所以，在治疗时可通过外源性下调前者转录或上调后者表达来降低HNSCC癌细胞的增殖能力。

1.3 miRNA

Hsa-miR-7-5p在肿瘤患者体内对癌细胞的调控存在特异性，均由不机制介导[6]。但对HNSCC的机制尚不明确，还需进一步研究，有研究提示HsamiR-7-5p在HNSCC组织和细胞（CAL-27、Fa Du、Detroit 562、AMC-HN-8和FD-LSC-1）中的过表达可促进其癌细胞的增殖、平板克隆、侵袭及迁移能力，特别是在喉癌中，该分子表达与预后呈负相关[7]。miR-654-5p和miR-23a、miR-213、miR-21可以分别靶向调控GRAP和Twist以促进OSCC的增殖、转移及化疗耐药[8-9]，其中miRNA-21作为一种致瘤性miRNA，在OSCC患者不良预后因子中占比较重且在铂类化疗耐药中影响较大[10]。

1.4 TBK1和TANK基因

一方面，TBK1在HNSCC组织细胞中的表达情况分析中显示：TBK1在HNSCC细胞组织中的表达显著上调，且抑制其表达后，HNSCC细胞增殖能力明显降低，细胞凋亡显著增加[11]。另一方面，抑制TANK结合激酶1的蛋白表达后，FaDu和Cal-27人的咽和舌鳞癌细胞增殖能力会明显下降，凋亡细胞数量亦明显增加[12]。

1.5 羧肽酶A4（carboxypeptidase A4，CPA4）和SOX2

CPA4基因促癌作用主要体现在诱导的免疫激活和细胞增殖两方面，即HPV阳性感染与免疫系统存在相互作用及CPA4通过调节C-MYC的表达上调HNSCC增殖[13]。SOX2在HNSCC发生发展的多种机制中发挥重要作用[14]，可以通过调节肿瘤干细胞特性促进肿瘤细胞增殖、调节上皮间充质转化进程促进肿瘤转移以及SOX2作为下游因子可通过AFF4、MELK、Taz调节表达来调控HNSCC进程。

1.6 氯化物通道、钙活化、家族成员4（chloride channel、calcium activated、family member 4，CLCA4）基因

在多种癌症中，CLCA4基因临床意义显著，其在HNSCC中的机制为，CLCA4基因表达明显下调导致癌细胞增殖能力显著增加，且表达越低预后越差。CLCA4基因在HNSCC患者的离子通道、表皮发育、免疫及炎性反应等各个调控过程中均有所参与，主要为免疫调节，其低表达明显影响免疫调节过程，进而降低患者生存率[15]。

1.7 MiR-611和FOXN3

有研究数据表明，FOXN3基因的表达在多种不同类型的恶性肿瘤中有非常显著的下调，清楚的表明FOXN3可能是重要的肿瘤抑制基因，miRNA可通过调控下游基因来调节肿瘤的进展。其中，与FOXN3之3’UTR结合的miR-611序列参与并下调FOXN3基因的表达，表明miR-611主要是通过靶向调节FOXN3基因表达，进而促进OSCC的发生，可独立作为OSCC预后的预测因子[16-17]。

1.8 FOXN3与SIN3复合体

FOXN3是一种抑制转录因子，是FOXN家族中唯一没有转录结合域的蛋白，发挥作用的主要是其羧基末端，主要作用为调控肿瘤的发生和癌细胞周期。SIN3A是ER+细胞（雌激素受体阳性细胞）中的一种抑制因子复合物，有研究发现[18]这种转录抑制因子与SIN3A会发生蛋白质之间的相互作用，并且这种相互作用需要由乳腺癌细胞中的雌激素诱导产生的NEAT1（一种long noncoding RNAs）的参与。FOXN3-NEAT1-SIN3A复合体在上皮-间质转化和推动乳腺癌的转移中起到促进作用。进一步的研究发现，ERa本身能够被FOXN3-NEAT1-SIN3A复合体通过负反馈环路调控，并且在乳腺癌发生发展过程中，FOXN3-NEAT1复合体和GATA3的表达分别为上调和下调，而高表达的FOXN3和NEAT1均与乳腺癌的高组织学分级、淋巴结转移和较差预后相关。

1.9 miR-299-5p和FOXN3

人类多种恶性肿瘤的发展、潜力诊断、治疗及预后评估均与miRNAs的表达异常相关[19]。在乳房癌症中，miR-299-5p抑制癌细胞迁移和以丝氨酸/苏氨酸激酶39[20]为靶点的入侵。有研究发现miR-299-5p在OSCC组织和细胞系中高度表达。功能实验证实miR-299-5p具有致癌作用，可促进OSCC的恶性生物学行为。此外，FOXN3被鉴定为amiR-299-5p下游靶标，miR-299-5p为负调节OSCC细胞中FOXN3的表达。在功能上，FOXN3部分逆转了miR-299-5p促进作用对OSCC细胞恶性表型的影响。因此，miR-299-5p被证实参与OSCC进展调制FOXN3表达方式[21]。

1.10 NLRP1

有研究发现[22]，HNSCC患者中CD4+T细胞、中性粒细胞、树突状细胞的浸润程度更高会引起NLRP1高表达，树突状细胞与肿瘤发生、发展紧密相关。此外，NLRP1在HNSCC中的免疫相关因子分析结果表明，NLRP1的表达与肿瘤抑制基因，如TGF-β1、TNFRSF25等呈正相关，表明NLRP1在调节肿瘤免疫中发挥关键作用。

1.11 DDX5

共转录激活因子之一DDX5参与的DDX5/STAT3轴，通过调控促肿瘤因子的转录，从而影响肿瘤生长、集落形成、血管生成、癌细胞迁移[23]。DDX5在HNSCC中的高转录水平与临床分期以及肿瘤的解剖部位有密切关系，因此，DDX5在HNSCC中可作为潜在的诊断标志物[24]。

1.12 BMI1

BMI1是一种关键的头颈部肿瘤干细胞调节因子，可通过负调控下游效应分子p16INK4a、p19Arf和p53等来控制细胞周期阻滞和细胞凋亡[25-27]，大量的转录和转录后调节因子也参与调节BMI1的表达，OSCC中CSCs亚群的存在其肿瘤异质性的决定因素，调控正常干细胞分裂的信号通路也参与了OSCC的发生，细胞信号通路发生异常激活后，通路之间的串扰促使CSCs的生长，并调节OSCC细胞的活性。也有研究发现[28]外源性BMI1的表达改变了正常舌上皮中蛋白质翻译和氧化还原的稳态，BMI1过度表达还与口腔癌变过程中的上皮异常增生有关，是口腔黏膜下纤维化、口腔白斑、口腔红斑、口腔扁平苔藓患者向OSCC发展的预测指标之一。

2 分子信号通路

2.1 PI3K-PTEN-AKT通路

人磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亚单位α异构体（PIK3CA）基因之突变、扩增及PTEN基因之缺失均能以PI3K-PTEN-AKT通路（关键通路）形式促进激活HNSCC癌变。诸如EGFR、VRGFR及Met等HNSCC的癌变基因发生改变时，PIK3CA也会发生改变，进而激活信号通路，而PI3K的关键调控因子PTEN通过去除3’磷酸来逆转PI3K，进一步阻止PIK3CA等下游分子的激活，上述分子相互作用，共同诱导HNSCC的发生[29]。

2.2 Notch信号通路、WNT-β catenin信号通路

WNT-β catenin信号通路和Notch信号通路主要以调控HNSCC癌细胞的增殖、凋亡及血管生成的方式诱导其癌变的发生，进而调节癌细胞的迁移和侵袭能力[30]。

2.3 CCL2-CCR4-Vav2-Rac1-MLC信号通路

有研究表明[31]，在HNSCC细胞迁移与肿瘤转移中，CCL2-CCR4信号的相关分子通路起到了促进作用，并得到证实。具体机制如下：CCL2分子与其受体CCR4结合后形成CCL2-CCR4信号，间接诱导HNSCC中的鸟苷酸交换因子Vav2与小GTP结合蛋白Rac1形成复合体，进一步上调肌球蛋白轻链MLC的磷酸化水平参与、细胞骨架的改建水平及细胞运动的调节水平，以CCL2-CCR4-Vav2-Rac1-MLC信号通路的形式促进HNSCC的癌细胞及肿瘤转移。故CCL2-CCR4-Vav2-Rac1-MLC信号通路在HNSCC的侵袭和转移中发挥了重要作用，为后期靶向治疗提供一定依据。

2.4 肝细胞生长因子（HGF）/c-Met通路

由c-Met原癌基因编码的蛋白产物c-Met可靶向作用于HGF，形成HGF/c-Met信号通路，此通路主要受到p53（抑癌基因）的调控，若发生异常，则会激活HNSCC癌细胞的增殖、侵袭及转移，以致加快患者病死[32]。

2.5 PI3K-AKT-m TOR通路

HNSCC的主要信号通路PI3K-AKT-m TOR促发癌变的机制主要与PIK3CA基因的错义突变、扩增及PI3K过表达有关。此外，作为抑癌基因的PTEN，可反向调节PI3K-AKT-m TOR通路，若其发生异性突变，则会导致AKT过度活化，从而会进一步促进肿瘤细胞的生长[33]。

3 遗传因素

表观遗传学（核酸序列不变的情况下，基因的表达可通过DNA甲基化、组蛋白修饰以及染色体重塑3个方面来实现）改变可促进HNSCC进程，具体包括以下几方面：①缩短癌细胞周期以促进细胞增殖；②减少细胞凋亡以及变相增加癌细胞数量；③通过抑制DNA修复来导致基因突变；④影响癌细胞向远处转移的速度及距离[34]。故在HNSCC的发生过程中，表观遗传学变化伴随左右，且有待进一步探索其具体机制。

4 其他相关机制

4.1 HPV相关HNSCC的致癌分子机制

HPV病毒蛋白（E5、E6及E7）中的E6和E7病毒蛋白可通过使p53和pRb蛋白分子失活以促使上皮细胞永久生化；然而，目前对E5在HNSCC发病过程中的功能机制研究尚不完善。HPV病毒蛋白作用的具体机制为：p53可被HPV E6降解以致细胞周期不再受监视、pRb/E2F复合物被HPV E7破坏导致pRb分子失活及E2F转录因子被释放，从而使病毒得到大量复制[35]，此外，HPV E7亦可通过使p16基因过表达（抑癌基因），导致pRb分子进一步失活，促进激活生存信号通路使上皮细胞逃脱衰老[36]。

4.2 饮食与HNSCC

大量研究表明饮食与HNSCC的发生发展密切相关。有研究表明，多吃蔬菜、水果可使OSCC与喉癌的风险降低50%[37]，而加工肉、红肉、高脂饮食可增加HNSCC患病风险[38-39]。蔬菜杂粮类模式往往以各种维生素、植物化学物质及矿物质等复合物形式存在。而其中的植物化学物质可预防OSCC发生，这些化合物可通过调节癌症增殖细胞传导信号通路的途径，进一步加快细胞代谢进程，使细胞加快凋亡，以防止肿瘤中血管的建立，更重要的是可阻止癌细胞的浸润和转移，同时这些物质可在治疗过程中保护正常细胞。由于海鲜类食物含有丰富的ω-3及多不饱和脂肪酸（尤其是深海鱼类），可以降低癌症风险，机制可能为通过抑制基因突变，减少机体慢性炎症反应、抑制细胞生长并促进细胞凋亡[40]。

5 小结与展望

综上所述，愈来愈多的研究证明HNSCC的发病是一个多步骤、多因素相互结合、相互促进的过程，即各种免疫因子、基因水平以及信号通路等在HNSCC的发生、增殖、凋亡及转移等方面起到推波助澜的作用，故应致力于发掘各种发病机制在HNSCC的发病、诊治过程中的重要意义，以对该病的诊治起到引导作用。目前，该病的主要临床治疗方式有手术切除、放疗、化疗等。然而，HNSCC复发和转移率仍然较高，无具体的HNSCC诊断和预后评估的预测因素，迫切需要探索新的治疗靶点，因此，阐明HNSCC的分子机制至关重要。进一步明确致病机制可为临床治疗该病提供更加科学有效的治疗途径，将对该病患者的生存率、生活质量的提高起到关键作用。