前列腺素E2调控作用研究进展

蒲 科 巩孜谦 郭 燕 冯贤龙 卢婷利 武祥龙

西北工业大学生命学院空间生物实验模拟技术重点实验室，陕西西安 710072

前列腺素（prostaglandin，PG）是类二十烷酸家族的成员，在肿瘤和炎症等疾病的发生发展过程中都发挥着重要作用。花生四烯酸（arachidonic acid，AA）是PG合成的底物，在环氧化酶（cyclooxygenase，COX）的催化作用下，AA首先转化为前列腺素G2（prostaglandin G2，PGG2），PGG2在过氧化酶的作用下降解为前列腺素H2（prostaglandin H2，PGH2），PGH2在前列腺素E合成酶（microsomal prostaglandin E synthase，mPGES）的作用下转化为前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2），此外，PGH2还能转化为前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2）、前列腺素F2α（prostaglandin F2α，PGF2α）、前 列 腺 素I2（prostaglandin I2，PGI2）和 血 栓 素A2（thromboxane A2，TXA2）。其中，PGE2与癌症关系最密切[1]。PGE2可通过G蛋白偶联分别结合4种前列腺素E受体（prostaglandin E receptor，EP）来传递其信号，PGE2信号输出取决于每个EP受体的表达情况[2]。PGE2信号可以促进形成肿瘤微环境，并且激活生长因子，促进癌细胞生长，抗凋亡和加快肿瘤转移[3]。

在胃癌、乳腺癌、肝癌中，PGE2及其相关的COX-2都具有重要作用。因此，可以将它们作为肿瘤的治疗靶点。靶向PGE2的新型药物研究是药学研究领域的热点。本文调研了2019—2023年发表的PGE2与肿瘤相关文献，对PGE2在肝癌、胃癌、乳腺癌等疾病中最新研究进展进行综述，为PG相关药物的研发提供理论基础。

1 PGE2在肝癌中的作用

PGE2在肝癌中与多种信号通路有关，可以作为肝癌治疗的靶点。血源性化学信号1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）是一种由血细胞释放出来的物质，可调节免疫。使用S1P可以刺激细胞释放COX酶与PGE2，Hodeify等[4]发现，对HepG2（肝癌细胞）使用S1P类似物FTY 720P可以刺激细胞释放COX酶与PGE2，高水平的PGE2作用于EP4受体，对Na+/K+ATP酶发挥调节作用，该信号增强肝癌细胞HepG2活性，促进肿瘤的生长。反之，降低PGE2水平则抑制肿瘤生长。

环 状RNA（circular RNA，circRNA）在 肿 瘤生物学中具有重要的调节作用。Wang等[5]研究了circRNA hsa_circ_0110102参与肝癌发生发展的分子机制，结果发现该circRNA在肝癌细胞系和组织中的表达水平显著下调，此变化与肿瘤预后不良有关，敲除该circRNA后肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭现象显著增加。Wang等[5]还发现，hsa_circ_0110102作为miR-580-5p的“分子海绵”，可以抑制肝癌细胞中这类受体的表达，从而抑制趋化因子2，接着，调节COX-2/PGE2抑制巨噬细胞释放促炎细胞因子。因此，hsa_circ_0110102可作为肝癌的潜在预后预测因子或治疗靶点。

塞来昔布作为一种COX-2抑制剂，可以控制体内COX与PGE2水平，被用于肝癌的治疗。Yeh等[6]研究了塞来昔布对肝癌细胞的作用，研究表明，体内节律性地给予塞来昔布，可以显著降低动物模型皮下植入的肝癌肿瘤生长 。

在药物诱导的肝癌实验中，Ali等[7]发现依托普利可显著下调白细胞介素1β、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、核 因 子（nuclear factor，NF）-κB、磷酸化核因子κB、COX-2和PGE2等因子的蛋白表达。结果表明，依托普利可通过抗氧化、抗炎和调节NF-κB/COX-2/PGE2信号传导而发挥抗癌作用。

Yang等[8]发现COX-2是肝癌细胞系MHCC-97H肝癌细胞系中miR-30a-3p的直接功能靶点，实验证实，miR-30a-3p高表达可以降低MHCC-97H细胞中COX-2的转录水平，降低PGE2的水平，抑制MHCC-97H细胞生长、迁移和侵袭的功能。miR-30a-3p通过降低COX-2蛋白水平可以减少PGE2的产生，从而降低导致细胞转移的相关蛋白表达，升高控制细胞凋亡的蛋白表达，进而抑制细胞迁移，促进细胞凋亡。

2 PGE2在胃癌中的作用

胃癌是癌症相关死亡的主要原因之一[9]。Lopes等[10]发现，PGE2的水平主要受COX-2和ATP结合盒转运蛋白亚家族C成员4（ATP-binding cassette transporter family class C4，ABCC4）的调节。通过对来自高加索人群中胃癌患者的肿瘤样品实时PCR评估，发现肿瘤黏膜中COX-2基因平均因子上调，观察到ABCC4下调和COX-2上调。在风险人群中，它们的COX-2水平普遍上调，导致PGE2水平的上升，从而提高胃癌发病风险或者胃癌的恶化，研究揭示，可以抑制COX的乙酰水杨酸可能是治疗胃癌的潜在适用药物。

Lopes等[11]将260个胃癌病例与476个无癌样本进行对照，检测到胃癌与环氧化酶COX-2基因变异有很高的关联性，数据证实，多种与PGE2相关的基因在胃癌发病过程中具有重要作用。

对PGE2处理过的胃癌细胞进行PCR阵列分析，发现细胞中一种新的DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase 3β，DNMT3β）上调。结果表明，在胃癌细胞中，PGE2可以诱导DNMT3β的表达，从而导致胞嘧啶的甲基化增加，肿瘤抑制基因的转录被遏制，因此造成细胞中肿瘤抑制基因失效，而肿瘤则继续生长[12]。

3 PGE2在结直肠癌中的作用

PGE2与结直肠癌细胞的迁移、增殖和侵袭也有着密切的联系[13]。下颌下腺肠三叶因子（intestinal trefoil peptide，TFF3）是一种重要的癌症相关因子，研究发现，COX-2衍生的PGE2与前列腺素E2受体EP4结合，并促进TFF3诱导结直肠癌的转移。因此，COX-2抑制剂或者EP4竞争性抑制抗体可以抑制PGE2的水平，从而减少小鼠结直肠癌的转移[14]。

Wyrwicz等[15]研究了AN0025作为新型的PGE2受体EP4，辅助治疗晚期直肠癌，耐受性良好，具有临床应用前景。Kim等[16]发现，在结肠癌细胞中，在TNF-α的刺激下，COX-2的表达没有显著变化，但微粒体前列腺素E2合成酶1（microsomal prostaglandin E synthase 1，mPGES-1）的水平有所上调，诱导PGE2水平的上升。结果表明，与COX-2相比，mPGES-1的激活在PGE2诱导中的作用更加重要，PGE2的水平上升主要是由于mPGES-1的诱导。

p50相关环氧合酶-2外源性RNA（p50-associated cyclooxygenase-2 extragenic RNA，PACER）是一种反义长非编码RNA，位于COX-2启动子区的上游，PACER在大肠癌组织和细胞中高表达，这一现象与预后不良密切相关。小鼠结直肠癌异种移植动物模型实验显示，PACER促进了体内结直肠肿瘤的发生，因此，PACER水平的上调导致了COX-2的mRNA水平增加，促进了COX-2的表达，提升了PGE2的水平，促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭[17]。

4 PGE2在乳腺癌中的作用

microRNA-155由一个非编码的B细胞淋巴瘤插入簇基因编码，该基因被认为是一个通过逆转录病毒插入激活的癌基因，靶向miR-155治疗可以抑制癌细胞中PGE2的表达。Kim等[18]发现，miR-155缺陷型小鼠的乳腺肿瘤细胞中的PGE2水平降低，其机制是，miR-155可以上调COX，使PGE2水平上调。因此，通过靶向miR-155降低PGE2表达，从而抑制癌症的发展。

整合素是一种细胞表面受体家族，主要与细胞外基质蛋白相关，这一家族包括胶原蛋白和纤维连接蛋白，可以调控细胞的凋亡和增殖。El-Ashmawy等[19]发现，使用PGE2的EP1受体激动剂后，乳腺癌细胞中β1-整合素的表达上调，肿瘤细胞的恶性程度增加并且侵袭性增强。添加EP受体抑制剂之后，细胞凋亡增加，并抑制了转录因子E2F1水平，降低了EP1激动剂介导的对β1-整合素的影响，从而抑制了细胞周期转换、存活和增殖。EP1受体抑制剂是一类新的乳腺癌治疗药物。

在小鼠致癌模型实验中，使用COX-2选择性抑制剂依托洛昔布治疗后，小鼠中白介素（interleukin，IL）-6、COX-2和PGE2的水平降低，芳香化酶蛋白和雌激素水平也降低，与高糖、高脂肪的饮食组相比，使用依托洛昔布治疗的小鼠乳腺肿瘤发生率降低，延长了动物存活时间[20]。

5 PGE2在肾细胞癌中的作用

PGE2激动剂可以增加人肾透明细胞癌皮肤转移细胞中基质金属蛋白酶-9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）活性，导致癌细胞迁移侵袭。MMP-9可通过释放血管内皮生长因子以参与肿瘤血管生成。研究还发现，金属镉诱导的PGE2分泌可以激活cAMP/PKA/COX-2信号，也促进了肾癌细胞的迁移和侵袭[21]。

Luo等[22]研究了舒尼替尼耐药的机制，结果显示，获得的786-O/S抗性细胞中COX-2和PGE2水平显著高于786-O细胞。当塞来昔布作用于786-O/S细胞系时，COX-2的表达显著降低，耐药性得到缓解。结果说明，在肾细胞癌患者的舒尼替尼的耐药性发展过程中，COX-2/PGE2途径的激活具有重要作用，因此，调节COX/PGE2通路的药物可以缓解耐药症状。

6 其他

PGE2可以参与多种癌症的转移过程，例如小细胞肺癌[23]和下咽鳞癌[24]。PGE2的EP2和EP4受体可诱导多种信号通路的激活，与肝细胞癌、胶质瘤、前列腺癌等肿瘤细胞的增殖和侵袭密切相关。

免疫系统受损相关分子的异常暴露通常与炎症和癌症发病机制有关。Eto等[25]首次阐明了损伤相关分子与PGE2的关系，通过对几种犬坏死肿瘤细胞系的研究发现，细胞的损伤相关分子可诱导三类基因：①可以诱导PGE2的基因；②促进炎症并被PGE2抑制的基因；③其他不被PGE2抑制的基因。使用COX抑制剂吲哚美辛也可以间接抑制PGE2的产生，并可诱导坏死肿瘤细胞上清液中肿瘤坏死因子mRNA的表达。

Jiang等[26]提出，药物索里迈诺（sonlicromanol，KH176）的代谢物KH176m选择性靶向mPGES-1，它可以作为mPGES-1高表达癌症患者的潜在的治疗药物。实验发现，代谢物KH176m抑制了mPGES-1转录调控的正反馈控制环，抑制了mPGES-1的表达，使用该药物后，PGE2的水平得到了抑制，有助于癌症患者的治疗。

COX-2和高水平的PGE2促进了恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）的发生，Nuvoli研究了COX-2和芳香化酶（cytochrome p450 family 19 subfamily a member 1，CYP19A1）在间皮瘤发病机制中的相互作用和机制。发现PGE2处理后MPM细胞CYP19A1的mRNA和蛋白表达分别增加。46例MPM样本的免疫组化分析显示COX-2和PGE2之间存在显著的正相关。该研究揭示了MPM发病机制中一个新的COX-2/CYP19A1调节轴，靶向该调节轴是治疗恶性胸膜间皮瘤的新思路[27]。

细胞毒性疗法直接诱导癌细胞死亡，Bell等[28]研究发现，细胞毒性治疗可显著上调癌细胞中的COX-2表达和PGE2的生成，降低细胞毒性疗法的效果。因此，改善治疗效果的策略是降低PGE2的水平。

Chen等[29]通过分析癌症基因组图谱数据，发现高自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）基因特征患者的总体生存率显著提高。这种独特的NK细胞群可以在PGE2存在的情况下保持其功能，并增强了杀伤肺腺癌肿瘤的能力。

7 总结与展望

PGE2是一个具有多效性的老靶点，同时也具有新的潜在临床应用。传统的PGE2靶向药物主要通过抑制COX来发挥效果，但是COX同时也参与其他前列腺素的合成，对COX进行抑制会带来许多副作用，如传统的非甾体抗炎药物往往会具有胃、肾或心血管部位的副作用，研究人员一直致力于寻找无副作用或副作用更小的药物。研发单独降低PGE2的方法是新型药物的研究热点，目前研究重点放在PGE2上下游信号通路上，例如mPGES-1、mPGES-2和PGE2的EP受体。

针对PGE2的研究持续了多年，从COX到靶向EP受体，再到寻找与COX/PGE2轴相关的通路等，研究人员仍在探究PGE2在肿瘤中的作用，继续研发疗效更好、副作用更小的新型治疗药物，未来靶向PGE2药物也必将发挥重要作用。