姜黄素治疗糖尿病视网膜病变作用机制的研究进展

樊靖蝶 徐新荣

1.南京中医药大学，江苏南京 210023；2.南京中医药大学附属医院眼科，江苏南京 210004

糖尿病（diabetic mellitus，DM）是一种内分泌疾病，患者血糖升高，发病后需要终身控制，且因饮食结构的变化，目前在人群中的发展愈加迅速，其病程复杂，并发症多，越来越被人们所关注。DM的发病率受许多因素的影响，如遗传因素及环境因素（高热量膳食、少运动的现代生活方式），甚至睡眠不足和工作压力也会影响其发病率。糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是DM的并发症之一，与DM的发生发展有很大关系，其发病率及病情随DM病程的发展而增高。在中医眼科学的记载中，没有具体关于DR的论述，但是根据其表现归属于“视瞻昏渺”“蝇翅黑花”以及“暴盲”等。目前中医认为，DR的发生是以脾、肝、肾亏虚、气阴阳虚损为本，气滞、血瘀、湿阻、痰凝为标，其中血瘀贯穿疾病始终。

1 DR的临床治疗

目前，DR的临床治疗主要包括：①全身性治疗。降糖、降压、降脂，定期眼底筛查。②视网膜激光光凝治疗。可以促使新生血管消退并阻止它们再生；增加脉络膜对视网膜的血氧供给；减轻黄斑水肿。但本身属于破坏性治疗，需要3～4次以及根据病情进展需要补充光凝治疗，且黄斑局部不宜使用光凝治疗，会造成视功能损伤等不良后果。③眼内抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治疗。通过注射眼内抗VEGF药物能明显改善黄斑水肿后患眼视力，减少视网膜在黄斑中央凹陷处的厚度。青光眼期新生血管性青光眼无法用降眼压药物控制需行手术治疗时，抗VEGF药物眼内注射可使新生血管消退，有效降低术中出血的可能性，提高手术成功率。但药价贵，增加患者的经济负担。④玻璃体切除手术（pars plana vitrectomy，PPV）。PPV可以清除DR导致的大量无法吸收的玻璃体积血，还可以在增生型DR导致局部牵拉性视网膜脱离时发挥作用。但这些处理方法都有一些局限性。

2 DR发病机制

DR致病机制复杂，至今没有彻底明确，主要与以下几方面相关：炎症反应、氧化应激、各种细胞因子如VEGF的异常变化等。

3 姜黄素治疗效果

姜黄的功效有活血行气、通经止痛。姜黄素是一类二酮化合物，可以从姜科、天南星科等植物中提取得到，是姜黄的主要成分。现代研究表明姜黄素具有广泛的药理作用，可以降血糖、降血脂、抗炎、抗氧化清除自由基、抗血管生成、促自噬及抗凋亡等作用，可以被用于治疗多种疾病[1]，姜黄素对DR的预防和治疗具有良好的治疗前景。

3.1 控制血糖血脂

研究发现，姜黄素不仅能够使DM模型大鼠的血糖得到改善，改善胰岛素敏感性[2]，还可以改变葡萄糖的代谢，提高血清胰岛素水平[3]，改善胰岛素抵抗和胰岛β细胞的功能[4]。在预防方面，已经发现在通过姜黄素干预9个月后可以显著减少DM前期最终发展为2型糖尿病的患者数量[5]。这些结果表明，姜黄素可以通过直接降低血糖水平对DM起到一定的治疗作用。

血脂升高也可导致DR的发生发展，DM模型大鼠在高脂环境中DR的进展增快[6]。姜黄素作用后大鼠血清和肝脏血清总胆固醇和三酰甘油水平显著降低，且血清低密度脂蛋白含量降低和高密度脂蛋白含量增加，并且其降低三酰甘油的作用比降低血清总胆固醇的作用要好[7]。

3.2 姜黄素的抗氧化作用

氧化应激是DR发病的重要机制。研究发现，姜黄素可清除过氧化氢诱导的成纤维细胞内的活性氧（reactive oxygen species，ROS）[8]。在通过姜黄素对重症急性胰腺炎动物模型肾脏细胞凋亡的研究中发现，姜黄素可通过抑制JAK2/STAT3信号通路的表达，消除重症急性胰腺炎的炎症反应[9]。除此之外，姜黄素还可通过激活Nrf2/HO-1、Sirt1/Foxo1及PI3K/Akt信号通路，减少ROS的形成，抑制高血糖带来的损伤，被证实是姜黄素抗氧化作用的关键机制[10-12]。姜黄素可显著抑制高糖所导致的小鼠脑神经瘤细胞氧化损伤，促进细胞活力[13]。因此，姜黄素在DR中起着重要的抗氧化作用。

3.3 姜黄素的抗炎作用

DR的发生和发展与炎症密切相关，在高血糖状态下，神经胶质细胞可以被激活，从而释放更多炎症因子，导致神经细胞的功能障碍，其中Muller细胞的增生活化，产生大量炎症细胞因子，一部分参与了DR的进程，一部分反作用于Muller细胞本身，刺激其产生更多炎症因子，由此形成恶性循环，姜黄素可上调DM早期模型大鼠视网膜谷氨酰胺合成酶表达，清除视网膜谷氨酸，保护Muller细胞。同时，DR的发展伴随着ROS水平的升高，ROS水平升高可以进一步激活核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB），从而增加炎症前细胞因子的水平。炎症前细胞因子的水平升高，ROS和NF-κB可能被释放，从而进一步增加前炎症介质的产生，并形成相互增强的反馈机制。氧化应激和炎症相互作用，可以共同介导DR的发生和发展。在体外细胞实验中，姜黄素能够有效抑制高葡萄糖激活的NF-κB信号通路的激活，有效减少细胞因子的产生并通过此种途径减少神经系统的炎症反应，能够减少肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）-6、IL-1的相关蛋白表达以及mRNA的表达水平[14-15]。在探究姜黄素对糖尿病脑病的保护作用的研究中发现加入姜黄素处理显著提高了细胞活力，抑制炎症介质TNF-α和IL-6的表达，并诱导抗炎介质IL-10的表达[16]。张津等[8]通过姜黄素处理干预巨噬细胞炎症模型后，对B淋巴细胞激活抗原B7-2（CD28）、巨噬细胞甘露糖受体（CD206）等炎症相关指标进行验证，得出姜黄素可以降低这些炎症相关指标的表达。Jiali等[17]研究发现，IL-17信号通路是DR发展中重要的炎症通路，IL-17A与高糖具有协同作用，高糖水平通过组蛋白乙酰化促进视网膜色素上皮细胞中IL-17A诱导的基因表达，姜黄素是组蛋白乙酰转移酶的抑制剂，它可以消除IL-17A靶基因的高葡萄糖增强组蛋白乙酰化，并阻断高糖水平对IL-17A诱导的基因表达的促进作用。因此，姜黄素在DR中起着重要的抗氧化作用。

3.4 姜黄素的抗血管生成作用

DR本质上是一种因细胞增殖调控失常的一种疾病，在体外实验中，被证实高浓度的姜黄素对成纤维细胞的增殖有显著抑制作用[8]，姜黄素可能对新生血管的生成有抑制作用。VEGF是参与DR的一个关键因素。活化后的VEGF可以发挥诱导内皮细胞增殖、增加血管通透性、促进细胞移行、抑制凋亡等的作用。姜黄素可抑制高糖诱导的人视网膜色素上皮细胞增殖以及VEGF的表达，这种增殖抑制作用可能与其下调VEGF表达有关[18-20]。有实验采用姜黄素体外干预结肠癌细胞株，得到姜黄素可以抑制细胞的生长与增殖的结论，且细胞中VEGF表达较对照组降低[21]。姜黄素具有抑制脉络膜新生血管的作用，其机制可能与降低Akt/p-Akt/HIF-1α/VEGF信号通路的活性密切相关，用姜黄素治疗的DM模型大鼠的VEGF表达显著降低[22]。研究发现，在经姜黄素处理后，用扫描电镜观察大鼠脉络膜微血管的变化，结果证明姜黄素有效地修复了眼部脉络膜微血管并发症。在DM模型大鼠的视网膜中观察到毛细血管基底膜厚度显著降低，但在未经处理的DM模型大鼠中没有观察到[23]。钙调蛋白质依赖的激酶（calmodulin-dependent protein kinases，CaMKⅡ）作为一种多功能蛋白激酶，已知是NF-κB的重要调节因子，可引起促炎反应。CaMKⅡ活化在DR神经细胞破坏和异常血管功能障碍进展中选择性上调。有研究显示，姜黄素可以抑制DM模型大鼠视网膜中的CaMKⅡ/NF-κB信号传导为姜黄素对早期视网膜血管渗漏的保护作用提供了证据[24-26]。在另一项研究中，姜黄素治疗后，血管的大小显著增加，而DM微血管的扭曲程度和生成的微动脉瘤数量均减少[27]。在高糖高脂状态下，氧化应激、氧气缺乏和炎症反应等都能诱导VEGF表达增加。促炎因子可以通过激活炎症细胞和血管内皮细胞之间的VEGF信号通路，以浓度依赖的方式诱导血管生成。姜黄素可以直接抑制异常血管生成，还可以依赖炎症因子的调节来降低炎症水平，进一步减少新生血管的数量及病理血管的出血，通过抗血管生成机制进一步保护视网膜组织。有研究发现，姜黄素在减轻DM血管病大鼠内皮功能障碍对氧化损伤的活性增强，有效保护血管功能[28]。

3.5 姜黄素的抗凋亡与促自噬

细胞凋亡增加是DM的主要病理机制之一，姜黄素在抗凋亡方面也发挥着重要作用。在高糖状态下会使ROS过量产生，可抑制Nrf2相关信号传导的激活，导致大鼠心肌细胞（H9c2）能量代谢降低，细胞凋亡增加，而在经过姜黄素治疗后，降低了异常增加的细胞凋亡率[10]。通过高糖诱导视网膜血管内皮细胞，而后采用姜黄素干预，发现姜黄素能抑制其细胞的凋亡，其机制与抑制NF-κB信号通路有关[29]。Ting等[30]发现姜黄素不仅能显著减轻视网膜水肿，而且比胰岛素具有更好的抗光感受器凋亡作用。姜黄素还具有强大的协同作用，增强了胰岛素血糖控制的稳定性和抗凋亡能力。

研究发现，姜黄素可以通过用调节miR-137和miR-29b靶向自噬途径来改善β细胞损伤[31]。此外，姜黄素可通过PI3K/Akt信号通路激活细胞自噬，降低神经细胞凋亡，发挥神经保护作用[32]。

4 总结与展望

DR潜在的发病机制是一个复杂的过程，其特征是多因素参与、多基因调控和多步骤进化过程，DR的发生与发展，是多种机制综合作用的结果。姜黄素可以改善DM和DR患者的糖脂代谢、改善胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗、改善氧化应激和炎症通路状况，还需要进一步研究来探索姜黄素的治疗潜力，并评估其是否可以作为新的DR药物用于临床实践。